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2004年8月1日;64(15):5301-10.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1427。

永生化和转化对溶酶体细胞死亡途径的敏感性

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永生化和转化对溶酶体细胞死亡途径的增敏作用

尼科尔·费伦巴赫等。 癌症研究

摘要

肿瘤发生与一些改变细胞对程序性细胞死亡敏感性的变化有关。在这里,我们发现永生化和转化使细胞特别敏感于半胱氨酸组织蛋白酶介导的溶酶体死亡途径。自发永生化使野生型小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)对肿瘤坏死因子(TNF)介导的细胞毒性的敏感性增加了1000倍以上,而缺乏溶酶体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B(CathB)的永生化MEF保留了原代细胞的耐药表型。这种作用对半胱氨酸组织蛋白酶是特异性的,因为组织蛋白酶L(溶酶体半胱氨酸蛋白酶)也缺乏,但组织蛋白酶D(溶酶体天冬氨酰蛋白酶)或caspase-3(经典凋亡中的主要执行蛋白酶)没有抑制MEF对TNF的永生化相关敏化。永生化MEF的癌基因驱动转化与组织蛋白酶表达的急剧增加以及对半胱氨酸组织蛋白酶介导的死亡途径的额外敏感性有关。重要的是,CathB的外源表达部分逆转了永生化CathB缺陷MEF的耐药表型,药物抑制剂或RNA干扰对CathB活性的抑制减弱了TNF诱导的永生化和转化野生型细胞的细胞毒性。因此,溶酶体中与致瘤性相关的变化可能通过使细胞对程序性细胞死亡敏感而阻止癌症进展并增强治疗反应。

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