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.2004年8月；24(15):6728-41.
doi:10.1128/MCB.24.15.6728-6741.2004。

体内线粒体p53易位触发了快速的第一波细胞死亡，以应对可先于p53靶基因激活的DNA损伤

苏珊·厄斯特 1, 三原本弘, 罗杰·H·金, 奥列克西·佩特连科, 乌特·莫尔
附属公司

体内线粒体p53易位触发了快速的第一波细胞死亡，以应对可先于p53靶基因激活的DNA损伤

苏珊·厄斯特等。 分子细胞生物学. 2004年8月.

摘要

p53通过靶基因的反式激活和转录依赖机制，在死亡刺激下促进细胞凋亡。我们最近发现，野生型p53在培养细胞中对多种死亡刺激的反应中迅速易位到线粒体。线粒体p53与抗凋亡Bcl蛋白发生物理相互作用，诱导Bak寡聚化，渗透线粒体膜，并快速诱导细胞色素c释放。这里我们描述了线粒体体内的p53反应。小鼠接受γ射线照射或静脉注射足叶乙甙，然后进行细胞分离和各种器官的免疫荧光研究。线粒体p53在胸腺、脾脏、睾丸和大脑等放射敏感性器官中蓄积，但在肝脏和肾脏中不蓄积。值得注意的是，线粒体p53易位很快（在胸腺和脾脏30分钟时可检测到），并触发了早期显著的caspase 3激活和凋亡波。如p53缺失小鼠所示，这种caspase 3介导的凋亡完全依赖于p53，并先于p53靶基因激活。转录型p53程序的滞后期比快速线粒体p53程序长。在胸腺中，最早的凋亡靶基因产物PUMA、Noxa和Bax分别出现在第2、4和8小时，而Bid、Killer/DR5和p53DinP1即使在20小时后仍然未被诱导。靶基因诱导导致活性caspase 3进一步增加。在培养的人类细胞中也观察到类似的双相动力学。我们的结果表明，在敏感器官中，线粒体p53在死亡刺激后很快在体内积累，触发了快速的第一波凋亡，这是转录独立的，可能先于第二波较慢的凋亡，这也是转录依赖的。

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图1。
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线粒体p53在胸腺、脾脏、睾丸和大脑中快速积聚，以响应γIR，而在肝脏和肾脏中则不然。（A） 正常小鼠接受5-Gy全身γIR或不治疗。在指定的时间间隔后，从各种器官中提纯线粒体。用抗小鼠p53抗体CM5通过免疫印迹对粗（全细胞）裂解物和线粒体级分进行表征。每个器官的粗裂解物和线粒体部分的总蛋白装载量相等（每车道5至15μg）。（B） 依托泊苷对线粒体p53积累的影响。正常小鼠经尾静脉注射足叶乙甙10mg/kg或不予治疗。在指定时间从胸腺中制备线粒体和全细胞裂解物，并如上所述进行分析。每条车道装载等量（15μg）的总蛋白。（C） 线粒体部分没有核和细胞质污染。所示为未经治疗和治疗（γIR或静脉注射足叶乙甙10 mg/kg后2 h）的正常小鼠胸腺和脾脏的结果。用针对细胞核和细胞质标记蛋白PCNA和IκB、质膜标记物转铁蛋白受体（TrfR）、细胞骨架标记物波形蛋白（Vim）和ER标记物kdel的抗体免疫印迹法评估器官线粒体部分的纯度。线粒体标记物COX IV（内膜结合）或mthsp70（线粒体基质）可观察到线粒体富集。除波形蛋白（50μg）外，每条泳道的总蛋白含量相等（5μg）。来自器官的线粒体部分含有内质网。（D，左面板）为了排除p53虽然没有定位于内质网的报道，但可能会从内质网启动凋亡的可能性，p53通过其C末端与人类细胞色素内质网先导序列融合，故意靶向内质网b条5p53ER融合蛋白转染p53缺失的H1299细胞后，定位于ER，如与钙网蛋白共定位所示。CM1、p53抗体；绿色荧光蛋白。（右图D）然而，p53ER在p53缺失的H1299细胞和SaOS-2细胞中缺乏凋亡能力（数据未显示）。Nucl p53，nuclear p53。（E） HMEC中的线粒体p53积聚。HMEC未经治疗或用阿霉素（0.34μM）治疗，TUNEL检测结果显示，24小时内HMEC出现大量凋亡。暴露于阿霉素6小时后，从等分样品中制备线粒体和全细胞裂解物。每条车道装载等量（5μg）的总蛋白。在p53介导的原发性MEF细胞周期阻滞期间，p53未移位至线粒体。MEFs未经治疗或用阿霉素（0.34μM）治疗，导致细胞p53积聚和细胞周期在24小时内停滞（数据未显示）。4小时后，从等分样品中制备线粒体和全细胞裂解物。每条通道中装载等量（5μg）总蛋白的免疫印迹如面板C所示。
图1。
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胸腺、脾脏、睾丸和大脑对γ-IR的反应导致线粒体p53快速积累，但肝脏和肾脏中没有。（A） 正常小鼠接受5-Gy全身γIR或不治疗。在指定的时间间隔后，从各种器官中提纯线粒体。粗（全细胞）裂解物和线粒体组分通过抗小鼠p53抗体CM5的免疫印迹进行表征。每个器官的粗裂解物和线粒体部分的总蛋白装载量相等（每车道5至15μg）。（B） 依托泊苷对线粒体p53积累的影响。正常小鼠经尾静脉注射足叶乙甙10mg/kg或不予治疗。在指定时间从胸腺中制备线粒体和全细胞裂解物，并如上所述进行分析。每条车道装载等量（15μg）的总蛋白。（C） 线粒体部分没有细胞核和细胞质污染。所示为未经治疗和治疗（γIR或静脉注射足叶乙甙10 mg/kg后2 h）的正常小鼠胸腺和脾脏的结果。用针对细胞核和细胞质标记蛋白PCNA和IκB、质膜标记物转铁蛋白受体（TrfR）、细胞骨架标记物波形蛋白（Vim）和ER标记物kdel的抗体免疫印迹法评估器官线粒体部分的纯度。线粒体标记COX IV（内膜结合）或mthsp70（线粒体基质）富集线粒体。除波形蛋白（50μg）外，每条泳道的总蛋白含量相等（5μg）。来自器官的线粒体部分含有内质网。（D，左面板）为了排除p53虽然没有定位于内质网的报道，但可能会从内质网启动凋亡的可能性，p53通过其C末端与人类细胞色素内质网先导序列融合，故意靶向内质网b条5p53ER融合蛋白转染p53缺失的H1299细胞后，定位于ER，如与钙网蛋白共定位所示。CM1、p53抗体；绿色荧光蛋白。（右图D）然而，p53ER在p53缺失的H1299细胞和SaOS-2细胞中缺乏凋亡能力（数据未显示）。Nucl p53，nuclear p53。（E） HMEC中的线粒体p53积聚。HMEC未经治疗或用阿霉素（0.34μM）治疗，TUNEL检测结果显示，24小时内HMEC出现大量凋亡。暴露于阿霉素6小时后，从等分样品中制备线粒体和全细胞裂解物。每条车道装载等量（5μg）的总蛋白。在p53介导的原发性MEF细胞周期阻滞期间，p53未移位至线粒体。MEF未经治疗或用阿霉素（0.34μM）治疗，导致细胞内p53积聚和细胞周期在24小时内停滞（数据未显示）。4小时后，从等分样品中制备线粒体和全细胞裂解物。每条通道中装载等量（5μg）总蛋白的免疫印迹如面板C所示。
图2。
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共焦免疫荧光法检测体内应激诱导的线粒体p53蓄积。（A，顶面板）辐照胸腺中p53和线粒体标记蛋白Grp75（mthsp70）的克隆化。正常小鼠接受10-GyγIR（顶行）或不治疗（底行）。2小时后，从胸腺制备组织涂片，并用单克隆抗p53抗体PAb 246、FITC-山羊抗小鼠抗体和兔抗Grp75抗体以及TRITC-单克隆抗兔抗体进行双重染色。未经处理的细胞没有表现出可检测到的PAb 246染色。相比之下，所有受照射的胸腺细胞都显示出显著的、精细点状的核周环染色，这超过了此时伴随的微弱核染色。细胞质p53主要与线粒体共定位（仅黄色）。用Hoechst或ToPro3对细胞核进行复染。（A，中间面板）图2A放大区域，顶部面板，用于点状染色的可视化。（A，底部面板）p53抗体的特异性。第53页−/−对小鼠进行治疗或不治疗，胸腺细胞用PAb 246染色，然后用FITC-山羊抗鼠抗体染色。p53抗体未检测到信号。所有图片中的图像均由510 SM型蔡司共焦显微镜以相同的采集和图像处理参数采集。（B） 受照脾脏中的线粒体p53蓄积。正常小鼠接受10-GyγIR或不治疗。2小时后，取出脾脏，制作触摸准备片，用多克隆抗p53 CM5或抗Grp75抗体染色，然后用TRITC-donkey抗兔抗体染色。在未经治疗的脾脏中，CM5的背景染色很少。相反，经处理的脾脏显示出精细的点状核周p53积聚，类似于Grp75模式，并与线粒体定位一致。核p53染色弱。未处理细胞的细胞核用Hoechst复染，并用Grp75覆盖以强调线粒体模式。（C） 放射性肾脏中的核p53。小鼠接受10-GyγIR或不治疗。2小时后，取肾，冰冻切片用抗p53抗体PAb 246染色，然后用FITC-山羊抗鼠抗体染色。用Hoechst对细胞核进行复染。p53抗体在未处理和处理的细胞（大绿环）中显示非特异性的管状基底膜染色。在处理过的细胞中，只检测到核p53的积累。
图2。
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共焦免疫荧光法检测体内应激诱导的线粒体p53蓄积。（A，顶面板）辐照胸腺中p53和线粒体标记蛋白Grp75（mthsp70）的克隆化。正常小鼠接受10-GyγIR（顶行）或不治疗（底行）。2小时后，从胸腺制备组织涂片，并用单克隆抗p53抗体PAb 246、FITC-山羊抗小鼠抗体和兔抗Grp75抗体以及TRITC-单克隆抗兔抗体进行双重染色。未经处理的细胞未显示PAb 246的可检测染色。相比之下，所有受照射的胸腺细胞都显示出显著的、精细点状的核周环染色，这超过了此时伴随的微弱核染色。细胞质p53主要与线粒体共定位（仅黄色）。用Hoechst或ToPro3对细胞核进行复染。（A，中间面板）图2A放大区域，顶部面板，用于点状染色的可视化。（A，底部面板）p53抗体的特异性。第53页−/−对小鼠进行治疗或不治疗，胸腺细胞用PAb 246染色，然后用FITC-山羊抗鼠抗体染色。p53抗体未检测到信号。所有图片中的图像均由510 SM型蔡司共焦显微镜以相同的采集和图像处理参数采集。（B） 照射脾脏中线粒体p53的积聚。正常小鼠接受10-GyγIR或不治疗。2小时后，取出脾脏，制作触摸准备片，用多克隆抗p53 CM5或抗Grp75抗体染色，然后用TRITC-donkey抗兔抗体染色。在未经治疗的脾脏中，CM5的背景染色很少。相反，治疗后的脾脏显示出与Grp75模式相似的精细点状、核周p53积聚，并与线粒体定位一致。核p53染色弱。未处理细胞的细胞核用Hoechst复染，并用Grp75覆盖以强调线粒体模式。（C） 受照肾脏中的核p53。小鼠接受10-GyγIR或不治疗。2小时后，取肾，冰冻切片用抗p53抗体PAb 246染色，然后用FITC-山羊抗鼠抗体染色。用Hoechst对细胞核进行复染。p53抗体在未处理和处理的细胞（大绿环）中显示非特异性的管状基底膜染色。在处理过的细胞中，只检测到核p53的积累。
图3。
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早在γIR后30分钟，胸腺和脾脏就可检测到p53的线粒体易位。（A） 小鼠接受5-GyγIR或不进行治疗。在指定的时间后，取出脾脏和胸腺进行动力学研究。通过分馏分离线粒体（mito），并对p53（带CM5）和纯度标记进行免疫印迹，如图1C图例所示。早在应激后30分钟，p53就开始在线粒体聚集。（B，顶面板）同样，照射后30分钟和60分钟，分别通过免疫荧光检测脾脏和胸腺中的线粒体p53蓄积，主要通过核周点状p53染色显示（示例细胞用箭头表示）。相反，从照射后2小时开始，显著的核p53积累变得越来越显著（示例如箭头所示）。（B，底部面板）在体内照射10-Gy后1 h，从胸腺制备组织涂片，并用多克隆抗p53抗体CM5（红色）和单克隆抗mthsp70（绿色）双重染色。（C） 在线粒体分离之前，用低剂量（5μM）喜树碱处理人类RKO细胞（表达野生型p53的结直肠癌细胞）0至4小时。显示了p53（DO1）的粗裂解物和线粒体裂解物（每车道5μg总蛋白）的免疫印迹和指示标记。与小鼠胸腺和脾脏一样，在应激后30分钟开始检测到线粒体p53的积累。
图3。
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早在γIR后30分钟，胸腺和脾脏就可检测到p53的线粒体易位。（A） 小鼠接受5-GyγIR或不治疗。在指定的时间后，取出脾脏和胸腺进行动力学研究。通过分馏分离线粒体（mito），并对p53（带CM5）和纯度标记进行免疫印迹，如图1C图例所示。早在应激后30分钟，p53就开始在线粒体聚集。（B，顶面板）同样，照射后30分钟和60分钟，分别通过免疫荧光检测脾脏和胸腺中的线粒体p53蓄积，主要通过核周点状p53染色显示（示例细胞用箭头表示）。相反，从照射后2小时开始，显著的核p53积累变得越来越显著（示例如箭头所示）。（B，底部面板）在体内照射10-Gy后1 h，从胸腺制备组织涂片，并用多克隆抗p53抗体CM5（红色）和单克隆抗mthsp70（绿色）双重染色。（C） 在线粒体分离之前，用低剂量（5μM）喜树碱处理人类RKO细胞（表达野生型p53的结直肠癌细胞）0至4小时。显示了p53（DO1）的粗裂解物和线粒体裂解物（每车道5μg总蛋白）的免疫印迹和指示标记。在小鼠的胸腺和脾脏中，线粒体p53的积累在应激后30分钟开始被检测到。
图4。
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应激诱导的线粒体p53积累与体内产生凋亡p53靶基因产物之前的早期caspase 3激活和细胞死亡的爆发相一致。（A） 小鼠接受5-GyγIR或不治疗。在0、1、2、3、4、5、8和20小时时，收获胸腺。（A，顶面板）立即制备全细胞匀浆，并用抗p53（UM1）、活化caspase 3（活性Casp3）、PUMAα和β、Noxa、Bid、DR5/Killer、p53DINP1、Bax和Bclxl的抗体进行免疫印迹。后者是由p53诱导的凋亡靶基因产物，但Bclxl除外，后者被p53反式抑制（44）。肌动蛋白和PCNA用于调整等量蛋白质的负荷。细胞总p53稳定始于1小时。在1小时内，已产生了裂解caspase 3，在2小时和3小时时水平增加，并在5小时达到峰值。相反，PUMAα和β蛋白诱导始于2小时，而Noxa仅在4小时时微弱且暂时检测到。Bax在8小时时诱导得很晚。Bid、Killer/DR5、，p53DINP1（未显示数据）始终未被导入。（A，底部面板）如上所述处理或未处理胸腺PUMA转录物的半定量RT-PCR。PUMAα和β诱导也在2小时开始。实时RT-PCR证实了这一结果。（B） 体内γIR后早期胱天蛋白酶3激活和细胞死亡。第53页+/+小鼠与p53−/−小鼠接受5-Gy（胸腺）或10-Gy（脾和肾）γIR或不治疗。在指定的时间，收获器官，并用特异性识别裂解的胱天蛋白酶3的17-19kDa片段的抗体（图4A图例中提到的相同抗体）对快速冷冻切片进行免疫染色，然后是TRITC驴抗兔抗体。连续切片也进行了TUNEL染色。胸腺和脾脏中Caspase 3的激活和细胞死亡严格依赖于p53。图S1（参见网站上的补充资料http://www.path.sunysb.edu/faculty/umoll/default.htm)剂量为10 Gy后，胸腺也显示出同样的结果。另一方面，肾脏经历严格的p53依赖性停搏反应（22）。此处，2小时胸腺作为caspase 3染色的阳性对照。用Hoechst对未处理（0 h）切片的细胞核进行复染。（C和D）人类肿瘤细胞中p53线粒体易位和靶基因激活之间的动力学关系。用5μM喜树碱（Camp）处理野生型p53环状ML-1（C）和RKO（D）细胞。在指定的时间，制备全细胞裂解物并进行免疫印迹。活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Casp 3）在ML-1细胞中以19和17-kDa双链出现，在小鼠组织中以17-kDa蛋白出现。在面板C和D中显示的免疫印迹中，每条通道中装载了等量的总蛋白。（E）对小鼠进行5-GyγIR或不进行治疗。在0、2、5、8和20小时，收获肝脏，制备全细胞匀浆，并用抗p53（UM1）、活化caspase 3、p21WAF1和mdm2抗体进行免疫印迹。通过这种治疗，肝脏基本上没有p53诱导，也没有任何凋亡或阻滞反应的迹象（22）。对照组采用阿霉素治疗的MEF作为阳性对照。
图4。
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应激诱导的线粒体p53积累与体内产生凋亡p53靶基因产物之前的早期caspase 3激活和细胞死亡的爆发相一致。（A） 小鼠接受5-GyγIR或不治疗。在0、1、2、3、4、5、8和20小时时，收获胸腺。（A，顶面板）立即制备全细胞匀浆，并用抗p53（UM1）、活化caspase 3（活性Casp3）、PUMAα和β、Noxa、Bid、DR5/Killer、p53DINP1、Bax和Bclxl的抗体进行免疫印迹。后者是由p53诱导的凋亡靶基因产物，但Bclxl除外，Bclxl被p53反式抑制（44）。肌动蛋白和PCNA用于调整等量蛋白质的负荷。细胞总p53稳定始于1小时。在1小时内，已产生了裂解caspase 3，在2小时和3小时时水平增加，并在5小时达到峰值。相反，PUMAα和β蛋白诱导始于2小时，而Noxa仅在4小时时微弱且暂时检测到。Bax在8小时时诱导得很晚。Bid、Killer/DR5、，p53DINP1（未显示数据）始终未被导入。（A，底部面板）如上所述处理或未处理胸腺PUMA转录物的半定量RT-PCR。PUMAα和β诱导也在2小时开始。实时RT-PCR证实了这一结果。（B） 体内γIR后早期caspase 3激活和细胞死亡。第53页+/+小鼠与p53−/−小鼠接受5-Gy（胸腺）或10-Gy（脾和肾）γIR或不治疗。在指定的时间，采集器官，并用抗体对snap冰冻切片进行免疫染色，该抗体能特异识别裂解半胱天冬酶3的17至19-kDa片段（与图4A图例中提到的抗体相同），然后是TRITC-donkey抗兔抗体。连续切片也进行了TUNEL染色。胸腺和脾脏中Caspase 3的激活和细胞死亡严格依赖于p53。图S1（参见网站上的补充资料http://www.path.sunysb.edu/faculty/umoll/default.htm)剂量为10 Gy后，胸腺也显示出同样的结果。另一方面，肾脏经历严格的p53依赖性停搏反应（22）。此处，2小时胸腺作为caspase 3染色的阳性对照。未处理（0小时）切片的细胞核用Hoechst复染。（C和D）人类肿瘤细胞中p53线粒体易位和靶基因激活之间的动力学关系。用5μM喜树碱（Camp）处理野生型p53环状ML-1（C）和RKO（D）细胞。在指定的时间，制备全细胞裂解物并进行免疫印迹。活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Casp 3）在ML-1细胞中以19和17-kDa双链出现，在小鼠组织中以17-kDa蛋白出现。在面板C和D中显示的免疫印迹中，每条通道中装载了等量的总蛋白。（E）对小鼠进行5-GyγIR或不进行治疗。在0、2、5、8和20小时，收获肝脏，制备全细胞匀浆，并用抗p53（UM1）、活化caspase 3、p21WAF1和mdm2抗体进行免疫印迹。通过这种治疗，肝脏基本上没有p53诱导，也没有任何凋亡或阻滞反应的迹象（22）。对照组采用阿霉素治疗的MEF作为阳性对照。
图4。
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应激诱导的线粒体p53积累与体内产生凋亡p53靶基因产物之前的早期caspase 3激活和细胞死亡的爆发相一致。（A） 小鼠接受5-GyγIR或不治疗。在0、1、2、3、4、5、8和20小时时，收获胸腺。（A，顶面板）立即制备全细胞匀浆，并用抗p53（UM1）、活化caspase 3（活性Casp3）、PUMAα和β、Noxa、Bid、DR5/Killer、p53DINP1、Bax和Bclxl的抗体进行免疫印迹。后者是由p53诱导的凋亡靶基因产物，但Bclxl除外，后者被p53反式抑制（44）。肌动蛋白和PCNA用于调整等量蛋白质的负荷。细胞总p53稳定始于1小时。在1小时内，已产生了裂解caspase 3，在2小时和3小时时水平增加，并在5小时达到峰值。相反，PUMAα和β蛋白诱导始于2小时，而Noxa仅在4小时时微弱且暂时检测到。Bax在8小时时诱导得很晚。Bid、Killer/DR5、，p53DINP1（未显示数据）始终未被导入。（A，底部面板）如上所述处理或未处理胸腺PUMA转录物的半定量RT-PCR。PUMAα和β诱导也在2小时开始。实时RT-PCR证实了这一结果。（B） 体内γIR后早期caspase 3激活和细胞死亡。第53页+/+小鼠和p53−/−小鼠接受5-Gy（胸腺）或10-Gy（脾和肾）γIR或不治疗。在指定的时间，采集器官，并用抗体对snap冰冻切片进行免疫染色，该抗体能特异识别裂解半胱天冬酶3的17至19-kDa片段（与图4A图例中提到的抗体相同），然后是TRITC-donkey抗兔抗体。连续切片也进行了TUNEL染色。胸腺和脾脏中Caspase 3的激活和细胞死亡严格依赖于p53。图S1（参见网站上的补充资料http://www.path.sunysb.edu/faculty/umoll/default.htm)剂量为10 Gy后，胸腺也显示出同样的结果。另一方面，肾脏经历严格的p53依赖性停搏反应（22）。此处，2小时胸腺作为caspase 3染色的阳性对照。用Hoechst对未处理（0 h）切片的细胞核进行复染。（C和D）人类肿瘤细胞中p53线粒体易位和靶基因激活之间的动力学关系。用5μM喜树碱（Camp）处理野生型p53环状ML-1（C）和RKO（D）细胞。在指定的时间，制备全细胞裂解物并进行免疫印迹。活性胱天蛋白酶3（Casp3）在ML-1细胞中以19-和17kDa的双联体形式出现，在小鼠组织中以17kDa的蛋白形式出现。在面板C和D中显示的免疫印迹中，每条通道中装载了等量的总蛋白。（E）对小鼠进行5-GyγIR或不进行治疗。在0、2、5、8和20小时，收获肝脏，制备全细胞匀浆，并用抗p53（UM1）、活化caspase 3、p21WAF1和mdm2抗体进行免疫印迹。通过这种治疗，肝脏基本上没有表现出p53诱导，并且缺乏任何凋亡或停滞反应的痕迹（22）。对照组采用阿霉素治疗的MEF作为阳性对照。
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