Cytotoxic T lymphocyte-based control of simian immunodeficiency virus replication in a preclinical AIDS vaccine trial

doi:10.1084/jem.20040432

.2004年6月21日；199（12）：1709-18。

doi:10.1084/jem.20040432。

基于细胞毒性T淋巴细胞控制猴免疫缺陷病毒复制的临床前艾滋病疫苗试验

附属公司

PMID： 15210746
预防性维修识别码： PMC2212812型
DOI（操作界面）： 10.1084/jem.20040432

基于细胞毒性T淋巴细胞控制猴免疫缺陷病毒复制的临床前艾滋病疫苗试验

马塔诺（Tetsuro Matano）等。实验医学杂志. 2004.

.2004年6月21日；199(12):1709-18.

doi:10.1084/jem.20040432。

附属

¹日本东京大学医学研究生院微生物学系，地址：7-3-1 Hongo，Bunkyo-ku，Tokyo 113-0033。matano@m.u-tokyo.ac.jp

PMID： 15210746
预防性维修识别码： PMC2212812型
DOI（操作界面）： 2004年10月10日

摘要

最近，在猕猴身上进行的令人鼓舞的艾滋病疫苗试验表明，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可控制猴人类免疫缺陷病毒SHIV89.6P，该病毒可诱导急性CD4（+）T细胞耗竭。然而，这些疫苗方案均未能成功遏制导致慢性疾病进展的致病性猴免疫缺陷病毒（SIV）的复制。事实上，目前尚不清楚疫苗诱导的CTL能否控制SIV复制。这里，我们有证据表明疫苗诱导的CTL控制了恒河猴SIVmac239的复制。8只接种了DNA-prime/Gag表达仙台病毒载体增强疫苗的猕猴接受了SIVmac239的静脉注射。其中5名疫苗接种者控制了病毒复制，感染5周后未检测到血浆病毒血症。来自所有这五只猕猴的CTL迅速选择用于Gag的逃避突变，表明疫苗诱导的CTL成功地包含了挑战病毒的复制。有趣的是，对共享主要组织相容性复合体I类单倍型的三种疫苗中选择的逃逸变异体的分析表明，逃逸变种病毒与SIVmac239相比处于复制劣势。这些发现表明，疫苗诱导的CTL“削弱”了挑战病毒。我们的结果表明，疫苗诱导高效CTL可以抑制高致病性免疫缺陷病毒的复制。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
接种疫苗的猕猴Gag-特异性T细胞频率。猕猴V1、V2、V3和V4通过具有复制能力的SeV-Gag增强，而猕猴V5、V6、V7和V8通过具有复制缺陷的F（−）SeV-Gag.*增强，攻击后控制SIV复制的猕猴。（A）特定间隙CD8⁺每百万PBMC的T细胞频率。显示了接种后第7周（增强后1周）、接种后第8周（增强之后2周）、疫苗接种后第19周（激发前）和激发后第2周（激发后2周）的频率。（B）缝隙特异性CD4⁺接种疫苗后第7周（增强后1周）每百万PBMC的T细胞频率。通过减去IFN-γ计算频率⁺非特异性Vv对照刺激后的T细胞频率与Gag特异性Vv-Gag刺激后的T细胞频率不同。背景IFN-γ⁺非特异性刺激后T细胞频率<2.0×10².

**图2。**
外周血CD4的变化⁺SIVmac239攻击后T细胞水平和血浆病毒载量。（A） CD4的百分比⁺外周血中的T细胞。（B） CD4细胞⁺外周血中的T细胞计数。（C）血浆病毒载量（SIV RNA拷贝数/ml）。左侧面板显示初始对照组（N1、N2、N3和N4），中间面板显示未能控制SIV复制的疫苗（V1、V2和V7），右侧面板显示控制SIV繁殖的疫苗（V3、V4、V5、V6和V8）。挑战后第10周的部分扩大。

**图3。**
SIV突变堵住（A）激发后每只猕猴SIV Gag中aa位置变化的示意图。6–10个质粒克隆携带整体堵住在攻击后第5周，从每只猕猴的血浆RNA中获得扩增区域并进行测序。每条车道代表整个堵住指出了每个克隆的序列和检测到的aa变化的位置。括号中显示了aa更改的总数和已排序的克隆数。aa58的所有变化是谷氨酰胺到赖氨酸，aa377的所有变化都是异亮氨酸到苏氨酸。除216P外，aa 216的所有变化均为L至S。216P代表aa 217的L至P变化。（B）在第2、3和5周，控制SIV复制的疫苗中CTL逃逸突变体的频率。显示了带有逃逸突变的克隆数与测序克隆数的比率。

**图4。**
控制SIV复制的疫苗中肽特异性T细胞频率。（A）表位肽特异性和变异肽特异性CD8的比较⁺T细胞反应。在V3猕猴接种疫苗后第10周、V4猕猴接种后第10星期、V5猕猴接种之后第15周、V6猕猴激发后第3周和V8猕猴激发之后第3周使用PBMC。开条表示CD8的水平⁺Gag特异性T细胞_206–216V3、V4和V5中的肽，Gag_367–381V6和Gag中的肽_50–65V8中的肽。实心条表示CD8的水平⁺Gag特异性T细胞_206–216V3、V4和V5中的L216S肽，Gag_367–381V6和Gag中的I377T肽_50–65V8中的Q58K肽。（B）间隙_206–216-特定CD8⁺攻击后V3、V4和V5猕猴的T细胞水平。背景IFN-γ⁺CD8（CD8）⁺非特异性刺激后T细胞频率<1.0×10².

**图5。**
野生型SIVmac239和逃逸型SIVmic239G216S之间复制效率的比较。（A） SIVmac239（▿）和SIVmac39G216S（•）在猕猴PBMC中的复制动力学。用pBRmac239和pBRmac393G216S转染MT4细胞，分别获得SIVmac239及SIVmac393G2116S。PBMC以0.0002倍的感染率感染病毒，并用ELISA（Beckman Coulter）测定其培养上清中SIV Gag p27的浓度。给出了三个独立实验的代表性结果。（B）猕猴M1（○）和M2的血浆病毒载量（SIV RNA拷贝数/ml）(♦) 接种野生型SIVmac239分子克隆DNA和突变型SIVmic239G216S分子克隆DNA后。（C）接种野生型SIVmac239分子克隆DNA和突变型SIVmic239G216S分子克隆DNA的猕猴血浆中突变病毒基因组的频率。在PCR产物直接测序的情况下（以直接表示），++表示在可比较的水平上检测到野生型和突变型，+表示主要检测到野生类型，轻微检测到突变型，而−表示仅检测到野生类。如果是测序克隆（由克隆表示），则显示突变克隆的数量与测序克隆的数量之比。

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