Full-length dystrophin expression in half of the heart cells ameliorates beta-isoproterenol-induced cardiomyopathy in mdx mice

doi:10.1093/hmg/ddh174

.2004年8月1日；13(15):1669-75.

doi:10.1093/hmg/ddh174。 Epub 2004年6月9日。

半数心肌细胞中全长肌营养不良蛋白表达改善β-异丙肾上腺素诱导的mdx小鼠心肌病

岳永平¹, 杰弗里·W略读, 刘明菊, 塔米·斯特劳恩, 段东升

附属公司

PMID： 15190010
预防性维修识别码： PMC2431460型
内政部： 10.1093/hmg/ddh174

半数心脏细胞中的全长肌营养不良蛋白表达改善β-异丙肾上腺素诱导的mdx小鼠心肌病

岳永平等。人类分子遗传学. 2004.

.2004年8月1日；13(15):1669-75.

doi:10.1093/hmg/ddh174。 Epub 2004年6月9日。

作者

岳永平¹, 杰弗里·W略读, 刘明菊, 塔米·斯特朗, 段东升

附属

¹密苏里大学医学院分子微生物学和免疫学系，美国哥伦比亚65212。

PMID： 15190010
预防性维修识别码： PMC2431460型
内政部： 10.1093/hmg/ddh174

摘要

基因治疗有望治愈杜氏肌营养不良症（DMD），这是最常见的致命的儿童遗传性肌肉疾病。DMD基因治疗的成功取决于骨骼肌和心肌功能的改善。许多基因转移研究已被用于纠正骨骼肌病理学，但对心肌病基因治疗知之甚少。由于整个心脏的完全转导是一个不切实际的目标，因此确定成功的DMD心肌病基因治疗所需的最低矫正水平变得至关重要。为了解决这个问题，我们培育了杂合小鼠，该杂合小鼠在50%的mdx小鼠（DMD模型）心肌细胞中持续表达全长肌营养不良蛋白基因。我们质疑一半心肌细胞中肌营养不良蛋白的表达是否足以预防应激诱导的心肌病。mdx小鼠的心脏功能在没有外部压力的情况下是正常的。为了确定治疗效果，我们用β-异丙肾上腺素攻击3个月大的小鼠。mdx小鼠的心肌细胞膜完整性显著受损，而杂合小鼠和C57Bl/10小鼠则没有受损。重要的是，体内闭胸血液动力学检测显示β-异丙肾上腺素刺激杂合小鼠的左心室功能正常。由于杂合小鼠中的表达谱模拟了病毒转导，我们得出结论，50%的心脏细胞中的基因治疗校正可能足以治疗mdx小鼠的心肌病。这一发现也可能适用于其他遗传性心肌病的基因治疗。

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数字

图1
育种方案和肌营养不良蛋白表达谱。(A类)将mdx小鼠与BL10小鼠杂交，产生父系和母系雌性杂合小鼠。在母体杂合小鼠中，突变的肌营养不良蛋白基因是从mdx母体遗传而来的。在父系中，突变基因来自mdx的父亲。(B类)心脏肌营养不良蛋白阳性心肌细胞的形态计量学定量。母鼠和父鼠之间没有显著差异。然而，BL10小鼠的数值明显高于杂合子小鼠的数值。N个=BL10为3，N个母体杂合子=7，N个父亲杂合子=6。(C类)不同小鼠品系心脏中全长肌营养不良蛋白表达的代表性western blot（427 kDa，箭头）。杂合，杂合小鼠的心脏裂解物。(D类)顶部面板是杂合小鼠胫前肌（TA，左上）和心脏（右上）中肌营养不良蛋白表达的代表性免疫荧光染色。心脏中两个代表性区域的高倍显微照片显示在底部面板中。方框1描述了肌营养不良蛋白高表达的区域。框2是一个低肌营养不良蛋白表达区。左上方面板（TA）中的比例尺为300μm。右下面板（方框2）中的比例尺为100μm。此比例尺也适用于左下面板中的显微照片（方框1）。

图2
心脏肌膜完整性的定量评估。(A类)BL10、mdx和杂合小鼠整个心脏切片的代表性显微照片。比例尺，1 mm。EBD摄取在德克萨斯州红色通道下可视化。条形图显示心脏损伤区域（EBD阳性区域）的百分比。所有组之间以及任何配对菌株之间的结果都有显著差异。N个BL10=17，N个=11（对于mdx），N个杂合子为10。杂合小鼠。(B类)心脏切片的代表性高倍显微照片。采用间接免疫荧光染色（FITC通道）检测肌营养不良蛋白的表达。德克萨斯州红道显微照片显示了同一区域的EBD摄取。EBD摄取也可以在FITC通道下显示为充满荧光信号的细胞。然而，这与肌营养不良蛋白的连续外周膜染色不同。Arrow，杂合小鼠心脏切片中的EBD阳性区域。比例尺，300μm。

图3
体内心脏功能的血流动力学评价。(A类)BL10、mdx和杂合小鼠β-异丙肾上腺素激发后的代表性追踪。d日对/d日t吨，左心室压力变化率；LVP，左心室压。(B类)不同小鼠品系在无（开放栏）或有（填充栏）β-异丙肾上腺素激发时的血流动力学特征。根据最小舒张压和收缩压之间的差值计算产生的压力。β-异丙肾上腺素治疗组，N个BL10=10，N个对于mdx和N个杂合子=11。对于非处理组，N个=BL10为3，N个对于mdx和N个杂合子=3。在没有β-异丙肾上腺素刺激的情况下，BL10、mdx和杂合小鼠之间没有统计学差异，β-异丙肾上腺素处理的mdx与同样处理的BL10或杂合子显著不同，β-异丙肾上腺素处理的mdx与未处理的mdx有显著差异。

图3
体内心脏功能的血流动力学评价。(A类)BL10、mdx和杂合小鼠β-异丙肾上腺素激发后的代表性追踪。d日对/d日t吨左心室压力变化率；LVP，左心室压。(B类)不同小鼠品系在不存在（开放条）或存在（填充条）β-异丙肾上腺素激发时的血液动力学特征。根据最小舒张压和收缩压之间的差值计算产生的压力。β-异丙肾上腺素治疗组，N个BL10=10，N个对于mdx和N个杂合子=11。对于非处理组，N个=BL10为3，N个对于mdx和N个=3表示杂合子。在没有β-异丙肾上腺素刺激的情况下，BL10、mdx和杂合小鼠之间没有统计学差异，β-异丙肾上腺素处理的mdx与同样处理的BL10或杂合子显著不同，β-异丙肾上腺素处理的mdx与未处理的mdx有显著差异。

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1. Cox GF，Kunkel LM公司。营养不良和心脏病。货币。操作。心脏病。1997;12:329–343.-公共医学
1. Melacini P、Fanin M、Danieli GA、Villanova C、Martinello F、Miorin M、Freda MP、Miorelli M、Mostacciuolo ML、Fasoli G等。心肌受累在亚临床Becker肌营养不良患者中非常常见。循环。1996;94:3168–3175.-公共医学
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[10] Towbin JA、Hejtmancik JF、Brink P、Gelb B、Zhu XM、Chamberlain JS、McCabe ER、Swift M.X-连锁扩张型心肌病。Xp21位点与Duchenne肌营养不良症（dystrophin）基因连锁的分子遗传学证据。循环。1993;87:1854–1865.-公共医学

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