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.2004年3月30日；101(13):4477-82.
doi:10.1073/pnas.0306068101。

肝细胞生长因子/c-met信号通路是有效肝再生和修复所必需的

Chang-Goo-Huh（张国浩） 1, 瓦伦蒂娜M因子, 阿兰扎祖·桑切斯, 内田光一, 伊丽莎白·A·康纳, 斯诺里·S·索尔盖尔森
附属公司

肝细胞生长因子/c-met信号通路是有效肝再生和修复所必需的

Chang-Goo-Huh（张国浩）等。 美国国家科学院程序. .

摘要

肝细胞生长因子/散射因子c-met信号通路在发育和肿瘤发生过程中至关重要。由于hgf/sf或c-met纯合缺失小鼠在子宫内死亡，我们使用Cre/loxP介导的基因靶向研究c-met在成人肝脏中的特异性功能。在生理条件下，c-met的丢失似乎不会损害肝细胞功能。然而，肝脏对损伤的适应性反应受到了显著影响。肝细胞中缺乏c-met基因的小鼠对Fas诱导的凋亡过敏。当注射低剂量的抗Fas抗体时，大多数小鼠死于大规模凋亡和出血性坏死，而所有野生型小鼠都存活下来，有轻微损伤的迹象。在单剂量CCl4致坏死激发后，c-met条件敲除小鼠的小叶中心损伤恢复受损，而不是肝细胞增殖缺陷。延迟愈合与持续的炎症反应、骨桥蛋白的过度生成、早期和显著的营养不良钙化以及受损的肝细胞向病变区域扩散/迁移有关。这些研究提供了直接的遗传学证据，支持c-met在有效肝再生中的关键作用，并表明c-met的破坏主要影响肝细胞存活和组织重塑。

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数字

图1。
图1。
小鼠第16外显子的条件性缺失c-met公司基因。(A类)c-met公司靶向载体。液氧磷场地用开放三角形表示。新新霉素耐药基因；tk公司单纯疱疹病毒胸苷激酶基因。(B类)c-met公司野生型等位基因。填充框表示c-遇见外显子15、16和17。阴影框表示用于选择目标胚胎干克隆的探针A的位置。(C类)c-met公司靶向等位基因。S、，Spe公司我；E、，生态意大利。(D类)删除的等位基因(c-met公司Δ16)靶向等位基因杂合小鼠杂交产生(c-met公司+/t吨)EllaCre转基因小鼠。(E类)Floxed等位基因(c-met公司佛罗里达州). B、 内部探针。(F类)外显子16的活体特异性交叉缺失c-met公司飞行/飞行小鼠转AlbCre转基因小鼠。(G公司)野生型和靶向等位基因的Southern分析。Spe公司显示了野生型（16kb）和靶向（12kb）等位基因的特异性I片段。(H（H）)c-met公司+/Δ16和c-met公司Δ16/Δ16胚胎第14.5天的胚胎和用苏木精/伊红染色的相应肝脏切片。（原始放大倍数分别为×25和×100。）(我)floxed等位基因组织特异性缺失的Southern分析。显示了1.7kb的floxed和0.7kb的deleted等位基因。从3周龄MetLivKO小鼠中提取DNA。(J型)分离肝细胞基因组DNA的PCR分析。车道1，c-met公司+/+; 车道2，c-met公司飞行/飞行; 车道3，c-met公司飞行/飞行;AlbCre公司。显示了对应于野生型（300 bp）、漂浮型（380 bp）和缺失特异型（650 bp）片段的PCR片段。(K（K）)使用抗c-Met抗体对具有指定基因型的培养肝细胞的细胞裂解物进行Western blot。Hepa1-6，阳性对照。(L（左）)Western blot显示培养肝细胞中HGF刺激后p42/p44 MAPK和AKT的磷酸化状态。(M（M）)原代肝细胞培养中对rhHGF的反应。在96个钢板（1×10）中测量增殖4每个孔的细胞数）通过比色测定法（Roche Diagnostics）测定。
图2。
图2。
MetLivKo小鼠对Fas介导的凋亡更敏感。(A类)MetLivKO小鼠存活率降低。(B类)注射Jo-2后6 h，苏木精、伊红和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色。（原始放大倍数，×200。）(C类)细胞凋亡评估体外数据表示凋亡细胞的累积平均数±SEM。从重复玻片中至少计数500个细胞核。(D类)培养肝细胞全细胞裂解物（WCL）中Met和Fas的Western blot分析。Hepa1-6，阳性对照。(E类和F类)通过FACS（黑色直方图）测定新鲜分离肝细胞上Fas的表面表达。灰色直方图，未染色细胞。
图3。
图3。
c-met公司是肝脏愈合所必需的，但不是肝细胞增殖所必需的。(A类和G公司)BrdUrd掺入动力学。(B类和H（H）)苏木精/伊红染色切片（NIH）上坏死区域的计算机形态计量学形象). 对于每个肝脏，21mm范围内的坏死区域2对随机选择的场地进行测量。所有数据均为平均值±SEM；n个= 5:*,P（P）< 0.05;**,P（P）<0.001，由学生确定t吨测试。(C类,D类,我、和J型)BrdUrd免疫染色用血红素复染。(E类,F类,K（K）、和L（左）)苏木精/伊红染色。（原始放大倍数，×200。）
图4。
图4。
缺乏c-met公司信号传导导致运动和吞噬功能受损。(A类)在无血清培养基中加入50 ng/ml rhHGF，使原代肝细胞亚流单层在电镀4 h后形成的线性刮伤愈合。（原始放大倍数，×100。）(B类)暴露于大肠杆菌（绿色，居中)和溶酶体特异性荧光色素（红色，左侧). 绿色和红色像素的彩色化显示为黄色（合并，赖特). （比例尺，10μm）
图5。
图5。
CCl损伤后肝脏重塑异常4+PB。(A类–F类)Von Kossa染色显示钙沉积。(F插入)箭头所示的巨大多核细胞内钙的积累。(G公司和H（H）)Kupffer细胞的F4/80染色。箭头指向一个巨大的多核库普弗细胞。(我–N个)骨桥蛋白的表达。(我和J型)胆道上皮细胞（箭头）中的骨桥蛋白染色。用苏木精对载玻片进行复染。（原始放大倍数，×50英寸A类和B类，×100英寸C类–F类和K（K）–N个，和×400英寸G公司–J型和插入在里面F类). (O（运行）和P（P）)抗石蛋白免疫印迹。(P（P）)在最后一次注射苯巴比妥后，在时间0处获得样品。C类，重组小鼠骨桥蛋白（研发系统）。
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