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.2004年4月5日；199(7):971-9.
doi:10.1084/jem.20031579。

多发性硬化患者CD4+CD25+调节性T细胞功能抑制丧失

维西亚·维格里塔 1, 克莱尔·贝歇尔·艾伦, 霍华德·魏纳, 大卫·A·哈夫勒
附属公司

多发性硬化患者CD4+CD25+调节性T细胞功能抑制丧失

维西亚·维格里塔等。 实验医学杂志. .

摘要

CD4+CD25+调节性T细胞通过主动抑制有助于维持外周耐受，因为其缺失会导致小鼠自发的自身免疫性疾病。表达高水平CD25的人CD4+调节性T细胞在体外具有抑制性，并模拟小鼠CD4+CD25+调节性T细胞的活性。多发性硬化（MS）是一种炎症性疾病，被认为是由识别髓磷脂蛋白肽的T细胞介导的。我们假设CD4+CD25hi调节性T细胞的功能改变在MS患者免疫耐受性的破坏中起到作用。这里，我们报告了MS患者外周血CD4+CD25hi调控性T细胞与健康献血者相比的效应功能显著降低。在单细胞克隆实验中也存在明显差异，与正常对照组相比，患者CD4+CD25hi T细胞的克隆频率显著降低。这些数据首次证明了MS患者CD4+CD25hi调节性T细胞功能的改变。

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数字

图1。
图1。
人CD4+CD25型你好T细胞介导CD4抑制+CD25型−应答细胞增殖。（A） CD4的调节特性+CD25型你好检测了21名健康人或15名RR MS患者（B）的T细胞。CD4+CD25型−应答器(▪) 和CD4+CD25型你好抑制细胞（2.5×10三细胞/孔）用板结合抗CD3（0.1和0.5μg/ml）刺激。CD4细胞+CD25型−T细胞与CD4共培养+CD25型你好T细胞以1:1的比例（○）。T细胞增殖反应表示为三倍培养物的平均值±SE。稀释培养上清液并进行分析，以确定细胞因子谱。在左图所示的一系列实验中，细胞因子分泌无法测量。在随后的系列中，检测到IFNγ和IL-10；它们的值表示三份培养物的平均值±SE，表示为ng/ml。
图1。
图1。
人CD4+CD25型你好T细胞介导CD4的抑制+CD25型−应答细胞增殖。（A） CD4的调节特性+CD25型你好检测来自21名健康个体或（B）来自15名RR MS患者的T细胞CD4+CD25型−应答器(▪）和CD4+CD25型你好抑制细胞（2.5×10三细胞/孔）用板结合抗CD3（0.1和0.5μg/ml）刺激。CD4细胞+CD25型−T细胞与CD4共培养+CD25型你好T细胞以1:1的比例（○）。T细胞增殖反应表示为三倍培养物的平均值±SE。稀释培养上清液并进行分析，以确定细胞因子谱。在左图所示的一系列实验中，细胞因子分泌无法测量。在随后的系列中，检测到IFNγ和IL-10；它们的值表示三份培养物的平均值±SE，表示为ng/ml。
图2。
图2。
CD4总结+CD25型你好MS患者T细胞调节功能改变。CD4对增殖反应的平均抑制百分比+CD25型你好来自15名MS患者（○）和21名健康对照的细胞(▪) 已计算。CD4细胞+CD25型−和CD4+CD25型你好用平板结合抗CD3单克隆抗体刺激群体，单独或以不同比例混合培养。添加CD4后增殖反应受到抑制+CD25型你好CD4细胞+CD25型−正常对照组的应答细胞比例为1:1。MS患者的调节性T细胞表现出明显较少的抑制活性。减少CD4数量+CD25型你好T细胞（应答者/抑制者比率：1:1/2和1:1/4）在所有检查条件下的抑制作用都较小。
图3。
图3。
CD4细胞+CD25型你好MS患者的T细胞不抑制从自体个体或健康供体分离的应答T细胞的增殖。CD4细胞+CD25型−应答者T细胞和CD4+CD25型你好用0.5μg/ml的板结合抗CD3刺激MS患者和正常对照的细胞。2.5×10三来自MS患者的细胞/反应良好的T细胞与相同数量的自体CD4共同培养+CD25型你好调节性T细胞（第1 bar）或与健康供体分离的调节性细胞（第2 bar）。相反，来自健康供体的应答T细胞与CD4共培养+CD25型你好来源于同一受试者的细胞（第3小节）或与分离自MS患者的调节细胞（第4小节）。
图4。
图4。
CD62L+CD4亚群+CD25型你好MS.CD4患者调节性T细胞的抑制功能下降+CD25型你好cd62升+从7名健康人（左）和3名MS患者（右）中分离出T细胞。每个符号代表不同的个体。CD4总量+CD25型你好从七分之四的健康受试者和三分之二的患者身上分离出T细胞。计算每个个体对板结合抗CD3反应的共培养增殖抑制百分比。CD4+CD25型你好如前所示，来自健康对照组的调节性T细胞能够诱导对增殖反应的强烈抑制（55-97%抑制）。CD62L+CD4亚群+CD25型你好来自相同个体的T细胞表现出更强的抑制能力。相反，来自患者的调节细胞，尽管CD62L耗尽−与在健康个体中观察到的抑制相比，活化的T细胞显示出抑制功能降低（抑制4–29%）。
图5。
图5。
在接受不同性质T细胞受体信号的培养物中，患者和健康对照的增殖反应均受到抑制。CD4细胞+CD25型−应答者T细胞和CD4+CD25型你好用可溶性抗CD3和抗CD28（5μg/ml）单独或以不同的应答/抑制比（1:1、1:1/2和1:1/4）共同培养来自6名MS患者和6名正常对照的细胞。患者组的平均增殖反应为13494 cpm，对照组为15974 cpm。计算MS患者（○）和健康对照组的共培养增殖抑制率(▪).
图6。
图6。
生成CD4的能力降低+CD25型你好MS患者血液中的克隆。（A） CD4细胞+CD25型你好或CD4+CD25型−根据材料和方法中的描述，从MS患者和健康对照组克隆T细胞。调节性CD4克隆频率的差异+CD25型你好MS患者和健康受试者之间的细胞高度显著（P<0.0001），而从CD4生成克隆的能力+CD25型−细胞没有差异（P＝0.21）。（B） 用抗CD3微球±IL-2刺激T细胞克隆，检测其对外源性IL-2的依赖性（数据以刺激指数表示）。同样的克隆还测试了它们在抗CD3珠刺激下抑制共培养应答者T细胞增殖的能力。三种代表性CD4+CD25型你好克隆（a–c）抑制自体CD4的增殖+CD25型−T细胞，而代表来源于CD4的克隆的少量群体的T细胞克隆（d）+CD25型你好人口显示，所有CD4+CD25型−克隆（e）不抑制共培养T细胞的增殖。
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