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.2004年4月；113(7):1040-50.
doi:10.11172/JCI20465。

VEGF-A通过巨噬细胞募集刺激炎症新生血管的淋巴管生成和血管生成

克劳斯·柯西芬 1, 陆晨, 莱昂纳多·博尔赫斯, 大卫·杰克逊, 曹景泰, Czeslaw Radziejewski, 帕特里夏·德阿莫尔, M雷扎·达纳, 斯坦利·威根, J韦恩·斯特雷林
附属公司

VEGF-A通过巨噬细胞募集刺激炎症新生血管的淋巴管生成和血管生成

克劳斯·柯西芬等。 临床研究杂志. 2004年4月.

摘要

淋巴血管生成是肿瘤转移和移植增敏的重要初始步骤，由VEGF-C和-D对VEGFR3的作用介导。相反，VEGF-A结合VEGFR1和VEGFR2，是一种重要的血管生成因子。我们使用一种新的模型重新评估了VEGF-A在淋巴管生成中的潜在作用，该模型在正常无血管角膜中诱导淋巴管生成和血管生成。VEGF Trap是一种基于受体的融合蛋白，可结合和中和VEGF-a，但不结合VEGF-C或-D，给药后可完全抑制血管生成和损伤后LYVE-1（+）淋巴管的生长。此外，转基因VEGF-A（164/164）或VEGF-A（188/188）小鼠的淋巴管生成和血管生成均显著减少（每种小鼠只表达三种主要VEGF-A-亚型中的一种）。由于VEGF-A对巨噬细胞具有趋化性，我们在这里证明炎症角膜中的巨噬细胞释放淋巴管生成性VEGF-C/VEGF-D，因此我们评估了巨噬细胞募集在VEGF-A-介导的淋巴管生成中发挥作用的可能性。损伤前，所有骨髓源细胞的全身耗竭（通过照射）或角膜中巨噬细胞的局部耗竭（使用氯膦酸盐脂质体）均显著抑制血管生成和淋巴管生成。我们的结论是，通过提供/放大病理性血管生成和淋巴管生成所必需的信号，VEGF-A招募单核细胞/巨噬细胞在诱导炎症性新生血管中起着关键作用。

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数字

图1
图1
炎症性角膜新生血管中HA和淋巴管生成的同时诱导。（A–F）中央间质内缝合线放置（A）七天后，生物显微镜（A）和角膜平片（绿色）CD31（PECAM1）免疫染色（D）可观察到强健的血管生成反应（A；血管[BV]）以及炎症细胞的涌入（B[H&E]和C）。CD45+炎性细胞浸润（C）主要由GR-1+中性粒细胞（红色）和F4/80+巨噬细胞（绿色）组成。除了CD31++LYVE-1血管（D和E；绿色）外，还有平行的CD31+LYVE-1++淋巴管（LV；D–F；红色）。血管不会与淋巴血管特异性透明质酸受体LYVE-1（F）发生反应。放大倍数，×20（A）、×200（B和F）、×400（C和E）和×100（D）。
图2
图2
早期炎症HA和淋巴管生成的时间进程。（A–D）在炎症性角膜新生血管形成过程中，从角膜缘血管拱廊（每张图片的底部）向缝合线延伸到正常的无血管角膜（每张照片的顶部），两条血管（绿色）和淋巴管（红色）很早就平行生长。这两种类型的血管在损伤后24小时即萌芽，并随着时间的推移而发展，淋巴管（红色染色）通常位于血管之前（绿色染色）。放大倍数，×100。
图3
图3
VEGF-A的中和抑制HA和淋巴管生成。（A–F）设计用于结合VEGF-A的分子陷阱（VEGF陷阱R1R2型)损伤后1周内，HA和淋巴管生成均被完全抑制。手术时腹腔注射Fc蛋白的小鼠（Fc对照）在1周后显示出强劲的血管生成（A，狭缝图；B，CD31染色）和淋巴管生成（C，CD31和LYVE-1染色），而单次注射VEGF Trap的小鼠R1R2型不显示HA（D和E；血管为绿色）或淋巴管生成（F；淋巴管为红色）。放大倍数，×100（C–F）。（G） VEGF Trap对HA和淋巴管生成几乎完全抑制作用的形态计量学分析(P（P）< 0.001). 放大倍数（A和B），×20。
图4
图4
VEGF陷阱R1R2型和VEGF陷阱R1/A40仅结合VEGF-A/PlGF，而不结合VEGF-C/VEGF-D。对VEGF/PlGF生长因子与VEGF陷阱和VEGF受体嵌合蛋白（VEGFR1-Fc、VEGFR2-Fc和VEGFR3-Fc）结合的双核心生化评估表明，VEGF陷阱R1R2型和VEGF陷阱R1/A40型在本研究中，仅结合VEGF-A/PlGF，而非VEGF-C或-D。相反，VEGF-C-和-D，而不是VEGF-A/PlGF与VEGFR3-Fc结合。
图5
图5
VEGF-A亚型对淋巴管生成的重要性。（A–E）野生型小鼠（A）、VEGF-A164/164转基因小鼠（B）和VEGF-A188/188转基因小鼠（C）角膜平垫的CD31/LYVE-1（血管，绿色；淋巴管，红色）双重免疫染色显示HA（D）显著降低；P（P）<0.05）和淋巴管生成（E；P（P）< 0.05). 放大倍数，×100（A–C）。
图6
图6
角膜微袋试验中VEGF-A对淋巴管生成的影响。（A–C）含有200 ng VEGF-A的微丸（*）总是能诱导强烈的血管生成反应（A，绿色；Li，边缘血管拱廊[箭头]），此外，20个微丸中有17个微丸存在轻度至中度的淋巴管生成反应（红色），与血管生成反应相比，该反应明显减少（B）。C组显示了VEGF-C颗粒（200 ng）具有代表性和可比性的效果。放大倍数（A和C），×100。
图7
图7
捕获VEGF-A的抗炎作用。（A–C）使用分子细胞因子陷阱VEGF-trap捕捉VEGF-A/PlGFR1R2型在缝合诱导的新生血管模型中，显著减少炎症细胞向角膜的募集。手术后一周，用Fc蛋白治疗的对照小鼠（Fc对照）显示炎症细胞（IC和箭头）大量涌入中央角膜基质（a）。捕获VEGF-A可显著减少这种内流（B；C，正常角膜）。（D） 捕获VEGF-A可减少约80%的基质炎症细胞(P（P）< 0.01). （E和F）缝线放置和Fc治疗（对照组）7天后，在角膜基质中发现的炎症细胞主要是GR-1+中性粒细胞（E，红色），较少是F4/80+CD11b+巨噬细胞（F，绿色）。放大倍数，×100（A–C）和×400（E和F）。
图8
图8
骨髓衍生细胞介导炎症相关淋巴管生成。（A–C）骨髓源性细胞的耗竭导致HA和淋巴管生成同时受到抑制，以应对角膜炎症刺激（血管，绿色；淋巴管，红色）。（A） 缝线放置七天后，对照组小鼠的角膜缘血管拱廊（左）出现平行的血管和淋巴管生长。（B和C）单次全身照射可显著平行抑制HA和淋巴管生成。插图B显示了正常角膜缘血管拱廊的代表性区域，没有血管外长。在C中，将对照组与受辐射的小鼠进行比较（S+Rx）；P（P）< 0.05. 放大倍数（A和B），×100。
图9
图9
巨噬细胞对病理性HA和淋巴管生成至关重要。（A和C）PBS处理的对照。（B和D）接受结膜下氯膦酸盐脂质体的小鼠。放大倍数，×100（C和D）。（E） 巨噬细胞耗竭抑制炎症新生血管中HA和淋巴管生成（LA）(P（P）< 0.01). 放大倍数（A和B），×20。
图10
图10
炎症角膜中的巨噬细胞同时表达VEGF-C和-D。1、VEGF-C阳性对照；2、小鼠骨髓源性巨噬细胞VEGF-C；3、VEGF-D阳性对照；4：小鼠骨髓源性巨噬细胞VEGF-D。（B）损伤48小时后，炎症角膜中红染CD11b+巨噬细胞中VEGF-C（绿色）的表达。（C） 受伤48小时后炎症角膜红染CD11b+巨噬细胞中VEGF-D（绿色）的表达。箭头表示具有代表性的巨噬细胞。放大倍数（B和C），×600。
图11
图11
提出了VEGF-A通过招募骨髓源巨噬细胞发挥（间接）淋巴管生成作用的概念，骨髓源巨噬细胞反过来可以释放血管生成和淋巴管生成生长因子。巨噬细胞似乎对免疫放大很重要，导致病理性HA和淋巴管生成。
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