Prolyl oligopeptidase is involved in release of the antifibrotic peptide Ac-SDKP

doi:10.1161/01.HYP.0000126172.01673.84

比较研究

.2004年5月；43(5):1140-5.

doi:10.1161/01.HYP.0000126172.01673.84。 Epub 2004年3月22日。

脯氨酸寡肽酶参与抗纤维化肽Ac-SDKP的释放

玛丽亚·卡瓦辛¹, 努尔·埃丁·拉勒布, 杨晓萍, 奥斯卡·A·卡罗罗

附属公司

PMID： 15037553
预防性维修识别码：项目经理4677773
内政部： 10.1161/01.HYP.0000126172.01673.84

比较研究

脯氨酸寡肽酶参与抗纤维化肽Ac-SDKP的释放

玛丽亚·卡瓦辛等。高血压. 2004年5月.

.2004年5月；43(5):1140-5.

doi:10.1161/01.HYP.0000126172.01673.84。 Epub 2004年3月22日。

作者

玛丽亚·卡瓦辛¹, 努尔·埃丁·拉勒布, 杨晓萍, 奥斯卡·A·卡雷特罗

附属

¹美国密歇根州底特律E&R 7115西格兰德大道2799号亨利·福特健康系统高血压和血管研究部，邮编4820。mcavasi1@hfhs.org

PMID： 15037553
预防性维修识别码：项目经理4677773
内政部： 10.1161/01.HYP.0000126172.01673.84

摘要

N-乙酰基-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）是一种普遍存在的几乎完全由血管紧张素转换酶（ACE）水解的四肽。Ac-SDKP的慢性治疗可减少高血压大鼠的心脏和肾脏纤维化以及炎症细胞浸润。然而，除了胸腺素-β4可能是最有可能的前体外，对Ac-SDKP的内源性合成知之甚少。有两种酶可能能够从胸腺肽β4中释放Ac-SDKP：脯氨酰寡肽酶（POP）和内蛋白酶asp-N。POP广泛存在于多种组织和生物液中并具有活性，而哺乳动物中似乎缺乏内蛋白酶asp-N。因此，我们假设POP是合成抗纤维化肽Ac-SDKP的主要酶。我们研究了Ac-SDKP的体外和体内生产。使用肾皮质匀浆，我们观察到Ac-SDKP在外源性胸腺肽-beta4存在下以时间依赖性方式生成，并且这一生成被几种POP抑制剂（POPi）、Z-prolyl-prolinal、Fmoc-proyl-pyrrolidine-2-腈和S17092显著抑制。大鼠长期服用S17092后，血浆（1.76+/-0.2至1.01+/-0.1 nM）、心脏（2.31+/-0.21至0.83+/-0.09 pmol/mg蛋白质）和肾脏（5.62+/-0.34至2.86+/-0.76 pmol/mg蛋白质）中Ac-SDKP的内源性水平显著降低。正如预期的那样，ACE抑制剂显著增加了血浆、心脏和肾脏中Ac-SDKP的内源性水平，而POPi的联合用药阻止了这种增加。我们得出结论，POP是合成抗纤维化肽Ac-SDKP的主要酶。

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数字

图1
外源胸腺肽存在下体外生成Ac-SDKP的时间依赖性-β₄以及各种POP抑制剂；100-μ将L份肾匀浆在37°C下与以下物质孵育：（1）胸腺肽-β₄车辆和POPi车辆（时间控制）；（2）胸腺肽-β₄(2μmol/L）+POPi载体；（3）胸腺肽-β₄+POPi（0.01μ摩尔/升）；或（4）胸腺肽-β₄+POPi（0.1μ摩尔/升）。A、在含有外源胸腺肽的肾匀浆中生成Ac-SDKP-β₄0.01和0.1时是否存在Z-proyl-polinal（Z-pro-pro）μ摩尔/升**对<0.001 vs时间控制；†对<0.01和对<0.001与胸腺肽相比-β₄.B，在含有外源胸腺肽的肾匀浆中生成Ac-SDKP-β₄存在或不存在Fmoc-脯氨酰-吡咯烷-腈（Fmoc-Pro-PyrrCN），0.01和0.1μ摩尔/升**对<0.001 vs时间控制；†对<0.05和对<0.001 vs胸腺肽-β₄在含有外源性胸腺肽的肾匀浆中产生.C，Ac-SDKP-β₄在存在或不存在0.01和0.1的S17092的情况下μ摩尔/升**对<0.001 vs时间控制；†对<0.01和对<0.001 vs胸腺肽-β₄数据表示为平均值±SE。

图2
POPi慢性治疗大鼠的血浆和尿液Ac-SDKP水平。用载体（花生油）、S17092（20 mg/kg/天）、卡托普利（100 mg/kg/日）或卡托普利+S17092长期治疗的大鼠的血浆和尿液中Ac-SDKP浓度**对<0.01和*对<0.05. 数据表示为平均值±SE。

图3
长期服用POPi的大鼠体内Ac-SDKP的内源性水平。用载体（花生油）、S17092（20 mg/kg/天）、卡托普利（100 mg/kg/日）或卡托普利+S17092慢性治疗的大鼠心脏和肾皮质中每mg蛋白中Ac-SDKP的量**对<0.01和*对<0.05. 数据表示为平均值±SD。

图4
POPi治疗大鼠平均动脉血压的变化。对长期使用载体（花生油）、S17092（40 mg/kg/天）或卡托普利（100 mg/kg/日）治疗的大鼠，在大剂量注射缓激肽（A）或血管紧张素I（B）期间监测动脉血压，绘制平均动脉压的变化曲线**对<0.01和*对<0.05. 数据表示为平均值±SE。

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