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.2004年3月19日;279(12):11392-401.
doi:10.1074/jbc。M310284200。 Epub 2003年12月31日。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ诱导肝星状细胞从激活到静止的表型转换

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过氧化物酶体增殖物激活受体γ诱导肝星状细胞从激活到静止的表型转换

萨斯瓦蒂·哈兹拉等。 生物化学杂志. .
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摘要

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARgamma)的耗竭伴随着肝星状细胞(HSC)的肌纤维母细胞转分化,这是肝纤维化发生的主要细胞事件。用合成PPARgamma配体在体外或体内治疗活化的HSC可抑制HSC的成纤维活性。然而,PPARgamma是否真的是这种效应的分子靶点尚不确定,因为配体也已知具有受体依赖性作用。为了验证这个问题,本研究检测了通过腺病毒载体强制表达PPARgamma对培养激活的HSC的形态和生化特征的影响。PPARgamma本身的载体介导表达足以将活化HSC的形态逆转为静止表型,细胞质收缩,树突状突起突出,应力纤维减少,视网膜棕榈酸酯积聚。PPARgamma显性阴性突变体的伴随表达可消除这些影响,该突变体可阻止PPAR反应元件的反式激活,但不与PPAR反应元素结合。PPARgamma的表达也抑制激活标记物,如α-平滑肌肌动蛋白、I型胶原和转化生长因子β1的表达;DNA合成;和JunD结合到激活蛋白-1(AP-1)位点和AP-1启动子活性。PPARgamma抑制JunD活性并不是由于JunD表达或JNK活性降低或p300竞争所致。但正如免疫共沉淀和谷胱甘肽S-转移酶下拉分析所证明的那样,这是由于JunD-PPAR-gamma相互作用。此外,缺失结构的使用表明PPARgamma的DNA结合区域是JunD相互作用域。总之,我们的结果表明,PPARgamma的恢复将激活的HSC逆转为静止表型,并通过PPARgama和JunD之间的物理相互作用抑制AP-1活性。

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