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。2003年11月25日；100(24):13898-903.
doi:10.1073/pnas.2335541100。 Epub 2003年11月17日。

在计算机中折叠蛋白质：蛋白质a折叠/展开的原子描述

安琪尔·加西亚 1, 何塞·昂内奇（JoséN Onuchic）
附属公司

在计算机中折叠蛋白质：蛋白质a折叠/去折叠的原子描述

安琪尔·加西亚等。 美国国家科学院程序。 。

摘要

我们研究了原子分辨率下三螺旋束蛋白的折叠机制，包括显式水的影响。利用副本交换分子动力学，我们在广泛的温度范围内进行了足够的采样，以获得作为结构反应坐标函数的自由能、熵和焓表面。从涵盖折叠和展开状态的不同配置开始模拟。由于在自由能表面上观察到所有极小值之间的许多跃迁，现在可以定量测定自由能势垒及其相关组态的集合。折叠的动力学瓶颈可以通过自由能垒上结构的热系综来确定，前提是动力学确定的过渡态系综与自由能垒确定的系综相似。这些计算产生了一种将主链排序、侧链堆积和去溶剂化之间的相互作用结合在一起的机制。较大的Phi值不仅来自主要在过渡状态下形成的本机触点，还来自已经存在于未展开状态中的触点，这些触点在过渡时被部分破坏。

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数字

图1。
图1。
(一)α-螺旋中氨基酸的平均数量，θ小时，作为所有氨基酸（all）和α-螺旋I、II和III中氨基酸的温度函数。螺旋的温度稳定性为螺旋III～螺旋II>螺旋I。总螺旋含量为最大值一半的温度≈440 K(b条)自然接触的平均分数随温度变化。误差线由块平均值计算，代表三个标准偏差（45）。
图2。
图2。
折叠态自由能的等值线图(一), ΔG公司（折叠T型=387 K），并且在过渡温度下(b条), ΔG公司(T型=T型*=421 K），作为实验折叠结构rmsd的函数，以及问.处于低位T型“折叠”国家盆地有两个被一个小屏障隔开的极小区域。这两个最小值对应于原生状态(问>0.8，rmsd<2º）和接近折叠状态，具有水合核心（0.30<问< 0.8). 这两个褶皱盆地的人口在387 K时相等T型=T型*，有两个人口均等的大型自由能源盆地。折叠状态由rmsd<4Ω和问>0.30，展开状态由rmsd>4.0º和问< 0.30. 在T型»T型*，未展开的盆地人口最多。(c（c）)作为函数的自由能分布问，在以分数形式给出的温度下T型/T型*（绿色，0.75；青色，0.91；紫色，1.0；洋红，1.17）。自由能作为T型分解成焓(d日), ΔH（H）和熵(e（电子）),T型ΔS公司褶皱盆地以低焓、低熵为主。伸展盆地以高熵、高焓为主。Δ中的深度最小值H（H）覆盖整个褶皱盆地（rmsd<4°，问> 0.30). 熵在去溶剂折叠态对应的区域内有一个很深的最小值(问>0.8，rmsd<4º）。(（f）)沿最小自由能路径的焓随问，于T型=T型*. 最小路径由(问，rmsd）坐标，其中ΔG公司(T型=T型*)对于的每个值都是最小的问沿着这条路径的焓显示出漏斗地貌的下降特征，尽管在0.25–0.4范围内观察到更大的协同性问该曲线显示了与螺旋线I（1–θ）螺旋分数补集类似的轮廓我)，以及蛋白质骨架的配位水总数和螺旋I的螺旋含量，作为问，分别如图4和图5所示。所有能量均以kcal/mol表示。跃迁态系综的特征是问* ∼ 0.25–0.4.
图3。
图3。
温度的时间序列（50-ps间隔）、折叠结构的rmsd、螺旋I（红色）、螺旋II（绿色）和螺旋III（蓝色）的螺旋含量、总螺旋含量（品红色）和问，通过复制品14、48和56进行采样。所有三个复制品都跨越了一个允许温度的广阔区域。复制副本14保持折叠状态T型大部分保持在下方T型*; 然而，所有三个螺旋都折叠和展开，尽管时间很短。此复制副本显示了从未激活折叠状态的转换(问>0.8，rmsd<2º）到溶剂化折叠状态（0.30<问<0.8，rmsd>2º）。复制品48沿着轨迹展开和折叠。系统在折叠之间来回切换(问>0.30，rmsd<4.0Å）和展开(问<0.30，rmsd>4.0º）。所有三个螺旋都在沿着轨迹的某个点断裂并形成。副本56显示在前4 ns内rmsd从4到7º的变化，保持展开5 ns，然后折叠回溶剂化原生状态，rmsd为3.5º。螺旋II和III展开和折叠，螺旋含量分别为0-11和0-15 aa。折叠状态下与螺旋I相对应的链段在几纳秒内形成一个瞬态β发夹。在这个轨迹中，螺旋线I基本上保持无序。螺旋III大部分仍在轨道期间形成，尽管螺旋含量跨越0至25 aa的螺旋含量范围。自然接触部分在展开之间来回切换(问<0.25）并折叠(问> 0.35).
图4。
图4。
作为平均值函数的选定本地接触形成概率问在T型*. 具体来说，我们展示了转弯I–II形成过程中涉及的接触(一)和II–III(b条)螺旋I和III之间的长距离接触(c（c）)，以及螺旋含量(d日)，作为的函数问对角线被绘制为完全符合触点平均分数的触点的参考。依次是I–II，触点9–15、9–20和10–20在附近形成问=问*～0.25–0.4，形成螺旋后。联系人11–20和12–20的表单问～0.2，表明I–II转折形成早，平均形成早问达到问*(问* ∼ 0.25–0.4). 在II-III回合中，接触27-34提前形成(问～0.2），但涉及螺旋线II和III堆积的较长范围接触（26-37、27-37、27-38和28-34）发生较晚，表明在问*. 最长范围的原生接触是2–34（涉及螺旋I–III的接触）。这种接触形成于褶皱的后期，赶上了问对于问> 0.80. 附近有触点5–34和5–38问*螺旋I形成后。发件人d日我们看到螺旋III首先形成并主导总螺旋的形成，而螺旋II遵循总螺旋含量和平均值问然而，螺旋I滞后于总螺旋形成，形成于问*. 总的来说，这张图片表明了一种机制，即在没有形成螺旋线I的情况下，早期形成转弯。TSE的特点是许多同时发生的结构变化，其中转弯部分未形成，以允许螺旋线的堆积和螺旋线I同时形成。除非形成与螺旋线II的接触，否则螺旋线I是不稳定的。
图5。
图5。
螺旋I–III和圈中主链羰基氧原子的水配位，作为问. (上部)随着折叠沿着反应坐标进行，蛋白质和水分子在羰基氧原子3.5°范围内的选择性构型问螺旋区域中与羰基氧原子配位的水分子为黄色，其余均为绿色；螺旋线I为蓝色，螺旋线II为红色，螺旋线III为洋红色。(下部)水分子与螺旋的羰基氧原子和整个蛋白质的平均配位数与问图中显示，形成较早的螺旋III随着螺旋的形成而去溶剂化，并在附近达到其折叠态配位数问*. 螺旋I在问∼问*=0.25，在问∼ 0.8. 螺旋II略微去溶剂问～0.25，但随后随着螺旋I的形成和沿螺旋均匀地去溶剂化而部分分解问所有羰基氧原子的配位数显示了两个区域，其中随着问第一次发生在系统折叠时(问<问*～0.30）和第二次问约0.7，其中螺旋紧密堆积，蛋白质从溶剂化折叠结构变为去溶剂化折叠结构。折叠溶剂化结构的配位数为常数（0.30<问< 0.8).
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参考文献

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