Time-restricted role for dendritic activation of the mTOR-p70S6K pathway in the induction of late-phase long-term potentiation in the CA1

doi:10.1073/pnas.2336098100

.2003年11月25日；100(24):14368-73.

doi:10.1073/pnas.2336098100。 Epub 2003年11月17日。

mTOR-p70S6K通路树突状激活在CA1晚期长期增强诱导中的时间限制作用

毛里齐奥·卡马利里¹, 罗伯特·吕特詹斯, 富尔维娅·伯顿, 阿尔文·R·金, 辛迪·辛普森, 沃尔特·弗朗西斯科尼, 彼得罗·保罗·桑纳

附属公司

PMID： 14623952
PMCID公司： 2008年2月28日
内政部： 10.1073/pnas.2336098100

mTOR-p70S6K通路树突状激活在CA1晚期长期增强诱导中的时间限制作用

毛里齐奥·卡马勒里等。美国国家科学院程序. 2003.

.2003年11月25日；100(24):14368-73.

doi:10.1073/pnas.2336098100。 Epub 2003年11月17日。

作者

毛里齐奥·卡马利里¹, 罗伯特·吕特詹斯, 富尔维娅·伯顿, 阿尔文·R·金, 辛迪·辛普森, 沃尔特·弗朗西斯科尼, 彼得罗·保罗·桑纳

附属

¹斯克里普斯研究所神经药理学系，美国加利福尼亚州拉霍亚市92037。

PMID： 14623952
PMCID公司：项目经理283598
内政部： 10.1073/pnas.2336098100

摘要

雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）是翻译能力的关键调节器。mTOR抑制剂雷帕霉素可以阻止蛋白质合成依赖性突触可塑性的形式，例如海兔的长期易化和啮齿动物海马CA1区的晚期长期增强（L-LTP）。在后一个模型中，还有两个问题需要解决：定义对雷帕霉素敏感的L-LTP相，以及确定雷帕霉素敏感性蛋白质合成的位点。这里，我们表明，L-LTP仅在诱导范式中对雷帕霉素的应用敏感，而在L-LTP建立后应用雷帕霉素无效。其次，我们观察到，L-LTP诱导后，mTOR效应器p70S6K的主要活性磷酸形式Thr-389-磷酸化p70S6激酶（p70S6K）在整个树突中以N-甲基-D-天冬氨酸和磷脂酰肌醇3-激酶依赖的方式诱导，但在海马脑片CA1神经元的胞体中未诱导。用KCL或谷氨酸去极化可在初级海马神经元中诱导类似的p70S6K树状激活。在初级海马神经元中，p70S6K的树突状激活位点沿着树突状轴呈离散的小室状，就像快速树突状翻译的热点一样。相反，只有树突棘的一个子集也显示激活的p70S6K。综上所述，目前的数据表明，mTOR-p70S6K通路的N-甲基-d-天冬氨酸、磷脂酰肌醇3-激酶依赖性树突状激活对于蛋白质合成依赖性突触可塑性的诱导阶段是必要的。树突轴中新合成的蛋白质可以选择性地靶向活动标记的突触。因此，树突向翻译和突触特异性激活的协同激活可能是长期突触可塑性所必需的。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
mTOR抑制剂雷帕霉素只有在诱导过程中应用时才能阻止L-LTP。在两条独立的通路中同时监测Schaffer侧支/连合纤维CA1突触的fEPSP(▪, 强直化途径；○, 非标准化途径）。(A类)当雷帕霉素（1μM）在L-LTP诱导过程中瞬时（40分钟）应用时，fEPSP显著衰减(n个= 6). 在L-LTP强直范式交付后5分钟短暂应用雷帕霉素(B类)或完成L-LTP诱导范式后2小时(C类)不影响fEPSP斜率(n个=6），也没有在破伤风作用后5分钟开始与雷帕霉素持续孵育(D类). (E类)应用雷帕霉素40分钟并洗脱后可诱导L-LTP，表明雷帕霉素的作用是可逆的。这些观察结果表明，L-LTP对雷帕霉素的敏感性仅限于诱导期。(F类)fEPSP斜率为对照非标准化路径（CONT）、未处理的标准化切片（TET）中基线fEPSP的百分比，以及*A-E公司*完成强直化范式后240-260分钟测量fEPSP斜率。插图是以小写字母标记的时间记录的细胞外fEPSP的代表性痕迹吗(^*不同于TET、B、C、D和E；*P（P）*<0.01，来自CONT的NS）。

**图2。**
雷帕霉素通过I组代谢型谷氨酸受体激动剂阻止STP转化为LTP。(A类)传递强直刺激（50 Hz，持续0.5 s）阈下以诱导LTP（左箭头），导致fEPSP斜率的STP迅速衰减至基础水平。然而，如其他人所示（18），在短暂的浴浴中应用I组代谢型谷氨酸受体激动剂反式（±）-1-氨基-1,3-环戊烷二羧酸（50μM，持续8分钟）时，在切片上施加相同的阈下强直刺激（右箭头）时，出现LTP。(B类)在强直化范式中，20分钟应用雷帕霉素（1μM）可以阻止STP转化为LTP。在这种情况下，fEPSP斜率在1小时内衰减到基线。

**图3。**
蛋白质合成依赖性LTP的诱导对雷帕霉素不敏感。(A类)fEPSP的LTP在Schaffer侧支/连合纤维CA1突触处获得，其强直化范式由两列持续时间为0.5-s的序列组成，每列频率为100 Hz，间隔为10 s，仅产生蛋白质合成相关的LTP（11，23）。(B类)在这种强直化范式的实施过程中应用雷帕霉素（1μM）不会改变fEPSP斜率的增强水平。

**图4。**
p70活性磷酸形式的NMDA和PI3K依赖性树突积累^S6K系列（Thr-389-P p70^S6K系列)在强直海马脑片中。(A类)海马切片中Schaffer侧支/连合纤维-CA1突触的L-LTP诱导导致p70的树突激活^S6K系列在CA1神经元中(赖特). (左侧)显示了控制CA1神经元。(B类)Thr-389-P p70的诱导^S6K系列在破伤风化过程中，使用NMDA拮抗剂D-AP5、mTOR抑制剂雷帕霉素（RAPA）或PI3K抑制剂LY294002可以预防CA1树突。接受100 Hz单一序列强直化1s（SING TET）的切片未显示p70的树突状激活^S6K系列.苏氨酸-389-P p70^S6K系列L-LTP诱导后CA1细胞的免疫反应无显著差异(*P（P）*>0.05）来自未标准化的控制切片（未显示）(^*,*P（P）*<0.01，与控制和所有其他条件不同）。

**图5。**
Thr-389-P p70的树枝状诱导^S6K系列初级海马神经元。(A类)苏氨酸-389-P p70^S6K系列主要在初级海马神经元的胞体中发现（21天*在体外*)（Thr-389-P p70的标签^S6K系列磷酸化状态特异性兔多克隆抗体以绿色显示(赖特)，肌动蛋白与藻红蛋白结合的卵磷脂的复染，中间为红色，覆盖层为黄色(左侧). 对Thr-389-P p70特异的小鼠单克隆抗体也获得了类似的结果^S6K系列代表性枝晶如所示一. (B类)苏氨酸-389-P p70^60万KCl去极化后，沿枝晶出现明显点状。代表性的枝晶如图所示b.枝晶中(*c（c）*和d日)，苏氨酸-389-P p70^60万肌动蛋白丝的双重标记显示，也存在于树突棘的一个亚群中(*c（c）*和d日如所示B类). Thr-389-P p70的形态^S6K系列-树突状干中的免疫反应性点状突起使人想起最近由Aakalu证实的树突状翻译热点的形态等。以及Job和Eberwine（3，4）在类似培养的初级海马神经元中。

**图6。**
Thr-389-P p70的树枝状活化^S6K系列依赖于NMDA和PI3K。(A类)Thr-389-P p70免疫反应的定量^S6K系列如图5所示，用KCl（50 mM）去极化后，初级海马神经元中。Thr-389-P p70的强度^S6K系列KCl去极化后树突免疫反应性显著增强，而体细胞免疫反应性无明显降低。(B类)苏氨酸-389-P p70^S6K系列停药后树突持续激活。(C类)Thr-389-P p70的树枝状积累^S6K系列也可能由谷氨酸或NMDA引起。(D类)Thr-389-P p70的积累^S6K系列树突中对NMDA拮抗剂D-AP5和PI3K抑制剂LY294002（NIF，硝苯地平；Rapa，雷帕霉素；PD，PD98059；LY，LY29400）敏感。(E类)Thr-389-P p70的树枝状活化^S6K系列肌动蛋白聚合抑制剂细胞松弛素D和Latrunculin B或微管聚合抑制剂紫杉醇和诺卡唑都不能阻止(^*,*P（P）*<0.01（对照组）。

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