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.2004年3月;308(3):1191-6.
doi:10.1124/jpet.103.060129。 Epub 2003年11月14日。

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂IDN-6556减轻胆管结扎小鼠的肝损伤和肝纤维化

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半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂IDN-6556减轻胆管结扎小鼠的肝损伤和肝纤维化

阿里·坎贝等。 药理学实验与治疗杂志. 2004年3月.

摘要

肝损伤的特征是肝细胞凋亡和胶原生成激活的肝星状细胞(HSC)。肝细胞凋亡促进肝损伤和纤维化,而活化的HSC凋亡限制肝纤维化。药物抑制肝细胞凋亡可能通过阻断肝细胞凋亡来减轻肝损伤和纤维化,或通过允许活化的HSC积聚来促进纤维化。为了确定抑制肝细胞凋亡对肝损伤、炎症和肝纤维化形成的净作用,我们在胆管结扎(BDL)小鼠中检测了胰蛋白酶抑制剂IDN-6556对这些参数的影响。采用末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口标记法和活性半胱天冬酶3/7的免疫荧光法评估肝细胞凋亡,通过组织病理学和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)测定评估肝损伤。实时聚合酶链反应用于测量肝炎症、HSC激活和纤维化标记物的mRNA转录。对α-平滑肌肌动蛋白进行免疫组化,以确定HSC的激活。利用天狼星红染色和数字成像技术定量胶原沉积。IDN-6556治疗组与盐治疗的3天BDL小鼠相比,肝细胞凋亡和肝损伤(胆汁梗死和血清ALT值)减少。肝脏炎症标记物[趋化因子(C-X-C)配体1和巨噬细胞炎症蛋白-2趋化因子表达]和肝纤维化标记物(转化生长因子-beta和I型胶原表达)也减弱。与这些数据一致,通过α-平滑肌肌动蛋白mRNA表达和免疫组化评估的HSC激活在3天和10天BDL动物中均显著降低。总之,这些数据表明肝细胞凋亡引发级联反应,最终导致肝损伤和纤维化。泛酶抑制剂IDN-6556是治疗胆汁淤积性肝损伤的一种很有前景的药物。

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