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.2003年11月；13(11):2396-405.
doi:10.10101/gr.1198103。

输入扰动和随机基因表达在基因调控网络逆向工程中的重要性：来自电子网络可识别性分析的见解

丹尼尔·扎克 1, 格雷戈里·冈耶, 詹姆斯·施瓦伯, Francis J Doyle第三
附属公司

输入扰动和随机基因表达在基因调控网络逆向工程中的重要性：来自电子网络可识别性分析的见解

丹尼尔·扎克等。 基因组研究. 2003年11月.

摘要

基因表达谱是一种越来越常见的数据源，可以在系统级深入了解细胞的功能。本工作考虑了逆向工程调控网络中基因表达数据信息内容的局限性。为此，构建了一个电子遗传调控网络。利用硅内网络，进行了形式化的可识别性分析，考虑了利用基因表达数据和作为输入扰动和随机基因表达函数的先前结构知识（转录因子调节哪些基因）估计网络参数的准确性。分析得出了与实验相关的结果。据观察，除了先前的结构知识外，动力学参数的先前知识，尤其是mRNA降解速率常数，对于网络的可识别性也是必要的。此外，除了随机基因表达引起的噪声较高的情况外，复杂扰动比简单扰动更有利于识别网络。虽然结果可能是特定于所考虑的网络，但本研究为在其他系统中提出类似问题提供了一个框架。

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图1
图1
在电子遗传调控网络中，该网络由级联、一对相互抑制的基因、一个自激活和隔离基序以及一个激动剂诱导的受体下调基序组成。(A类)当缺乏配体时，基因A、E、C和H处于“高”状态，这表明其各自转录物和蛋白质的最高水平，而基因D、G、K和J处于“低”状态，表明其各自的转录物和蛋白的最低水平。在这种状态下，基因F的转录本和蛋白质缺失。(B类)当存在配体时，基因F、D、G、K和J处于HIGH状态，而基因A、C、E和H处于LOW状态。带符号的实心箭头表示转录调控相互作用；虚线箭头表示蛋白质相互作用。
图1
图1
在电子遗传调控网络中，该网络由级联、一对相互抑制的基因、一个自激活和隔离基序以及一个激动剂诱导的受体下调基序组成。(A类)当缺乏配体时，基因A、E、C和H处于“高”状态，这表明其各自转录物和蛋白质的最高水平，而基因D、G、K和J处于“低”状态，表明其各自的转录物和蛋白的最低水平。在这种状态下，基因F的转录本和蛋白质缺失。(B类)当存在配体时，基因F、D、G、K和J处于HIGH状态，而基因A、C、E和H处于LOW状态。带符号的实心箭头表示转录调控相互作用；虚线箭头表示蛋白质相互作用。
图2
图2
模型中具有代表性的时间进程。(A类)日志e（电子）所有基因（阴影线）和配体（虚线）的（表达比率）与时间的关系。(B类)无表达G启动子的随机模拟和确定性模拟的比较（PGC公司)G成绩单：PGC公司以及MG与时间的关系。请注意，随机模拟说明了这样一个事实，即P只能有0、1或2个分子GC公司/细胞在任何给定的时间。
图2
图2
模型中具有代表性的时间进程。(A类)日志e（电子）所有基因（阴影线）和配体（虚线）的（表达比率）与时间的关系。(B类)无表达G启动子的随机模拟和确定性模拟的比较（PGC公司)G成绩单：PGC公司以及MG与时间的关系。请注意，随机模拟说明了这样一个事实，即P只能有0、1或2个分子GC公司/任何给定时间的单元格。
图3
图3
随机基因表达对系统行为的影响。(A类)配体步骤中转录单体MA的确定和随机时间过程。确定性模拟没有显示适应性（实线），而一些（圆形）但不是所有随机模拟（恒星）都有(B类)转录水平差异（σ2惯性矩)与MA、MB和MC的时间相比。尽管配体输入恒定，但由于越来越多的人群的短暂适应，这些转录物的方差在以后的时间会增加。
图3
图3
随机基因表达对系统行为的影响。(A类)配体步骤中转录单体MA的确定和随机时间过程。确定性模拟没有显示适应性（实线），而一些（圆形）但不是所有随机模拟（恒星）都有(B类)转录水平差异（σ2惯性矩)与MA、MB和MC的时间相比。尽管配体输入恒定，但由于越来越多的人群的短暂适应，这些转录物的方差在以后的时间会增加。
图4
图4
实际可识别参数的分数（定义见方法部分）与每个时间点采样的细胞数（N细胞)对于三个输入扰动。当每个时间点仅采样几个细胞时，随机基因表达的影响最大，并且每个扰动允许以统计置信度识别大约相同数量的参数。随着每个时间点采样的单元数增加，噪声降低，双脉冲扰动表现最佳。当对大量细胞进行采样时，大大降低了随机基因表达的影响，单脉冲的表现与双脉冲一样好或略好。单脉冲在这一极限中的微小优势在于，可以通过该扰动先验识别的参数数量稍多（表1）。
图5
图5
按生物功能划分的实际可识别参数（定义见方法）与每个时间点采样的细胞数量（N细胞)对于三种输入扰动：对于蛋白质降解和翻译参数，当N细胞小（高噪声），双脉冲在中间N处更优细胞，并且双脉冲和单脉冲在非常高的N下表现得大致相同细胞对于mRNA降解、二聚、未聚、二聚体降解、启动子结合和解结合，两种脉冲扰动表现大致相同。有趣的是，步长扰动对于识别启动子结合和非结合参数更有效。所有三种扰动对转录参数的表现都相当好。不同类别参数的扰动效果不同，可能是因为它们倾向于激发系统中不同的时间尺度。
图6
图6
实际可识别（定义见方法）转录相互作用的分数（结合和非结合转录参数之间的差异）与每个时间点采样的细胞数（N细胞)对于三个输入扰动。N值较低时细胞与随机基因表达的巨大影响相对应，单步扰动实际上允许以95%的置信度确定最大数量的转录调控相互作用。然而，随着采样细胞数量的增加，双脉冲扰动对于确定调节相互作用变得更加有效。该结果与之前的结果不同（图4、5），因为它表明了扰动的丰富性和随机基因表达影响的敏感性之间的权衡。
图7
图7
转录调控模块。转录因子二聚体J2与启动子P结合IJ公司影响MI转录速率。心肌梗死被翻译成蛋白I，蛋白I二聚化，然后与其他启动子结合。实心箭头表示不可逆反应（转录和翻译），虚线箭头表示可逆启动子结合反应。
图8
图8
转录模块中的随机和确定性子系统。随机子系统由那些通常以小数量存在的状态组成，例如启动子（PIJ公司、J2P（P）IJ公司，PKI公司，我2P（P）KI公司)和成绩单（MI）。确定性子系统由那些通常以较大数量存在的成分组成，例如蛋白质（I）和二聚体（J2，我2).
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网站参考

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