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.2003年9月15日;63(18):5962-9.

人鞘氨醇激酶抑制剂的发现与评价

附属公司
  • PMID: 14522923

人鞘氨醇激酶抑制剂的发现与评价

Kevin J法语等。 癌症研究. .

摘要

鞘磷脂代谢酶控制生物活性脂质细胞水平的动态平衡,包括促凋亡化合物神经酰胺和增殖化合物1-磷酸鞘氨醇。越来越多的证据表明,鞘氨醇激酶(SK)在调节肿瘤生长中起着关键作用,并且SK可以作为致癌基因。尽管SK对细胞增殖很重要,但由于目前缺乏这种酶的非脂质抑制剂,因此对SK的药理抑制是一种未经测试的治疗癌症的方法。为了进一步评估SK在人类肿瘤中的作用,分析了肿瘤和正常邻近组织cDNA配对样品中SK的RNA水平。与同一患者的正常组织相比,SK RNA在多种实体瘤中的表达显著升高。为了鉴定和评估SK抑制剂,开发、验证了融合谷胱甘肽S-转移酶的重组人SK的中通量分析,并用于筛选合成化合物库。我们鉴定了一些新型的人SK抑制剂,并对一些具有代表性的化合物进行了详细的表征。这些化合物在亚摩尔到微摩尔浓度下表现出活性,使其比任何其他报道的SK抑制剂更有效,并且与一组人类脂类和蛋白激酶相比,对SK具有选择性。动力学研究表明,这些化合物不是SK的ATP结合位点的竞争性抑制剂。SK抑制剂对一组肿瘤细胞株具有抗增殖作用,包括由于P-糖蛋白或多药耐药表型1的过度表达而具有多药耐药性表型的细胞株,并显示抑制完整细胞中内源性人类SK活性。此外,每种抑制剂诱导的凋亡伴随着肿瘤细胞的细胞毒性。建立了一系列SK金酮抑制剂的合成方法,发现一种典型的二羟金酮在体内具有中等的抗肿瘤活性,且对小鼠无明显毒性。这些化合物是SK具有体内抗肿瘤活性的非脂质抑制剂的第一个实例,因此为进一步开发这一重要分子靶点的抑制剂提供了线索。

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