Oxidative stress and oval cell accumulation in mice and humans with alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease

doi:10.1016/S0002-9440(10)63489-X

.2003年10月；163(4):1301-11.

doi:10.1016/S0002-9440（10）63489-X。

酒精性和非酒精性脂肪肝小鼠和人的氧化应激和卵圆细胞积聚

塔妮娅·罗斯卡姆斯¹, 石启阳, 艾门·科特什, 安妮·德内兹, 丽塔·德沃斯, 黄夏文, 鲁思·阿奇顿, 克里斯·维斯利普（Chris Verslype）, 安娜·梅·迪尔

附属公司

PMID： 14507639
预防性维修识别码：项目经理1868311
内政部： 10.1016/S0002-9440（10）63489-X

酒精性和非酒精性脂肪肝小鼠和人的氧化应激和卵圆细胞积聚

塔妮娅·罗斯卡姆斯等。美国病理学杂志. 2003年10月.

.2003年10月；163(4):1301-11.

doi:10.1016/S0002-9440（10）63489-X。

作者

塔妮娅·罗斯卡姆斯¹, 石启阳, 艾门·科特什, 安妮·德内兹, 丽塔·德沃斯, 黄夏文, 鲁思·阿奇顿, 克里斯·维斯利普（Chris Verslype）, 安娜·梅·迪尔

附属

¹比利时鲁汶鲁汶大学形态学、分子病理学和肝病学系。

PMID： 14507639
预防性维修识别码：项目经理1868311
内政部： 10.1016/S0002-9440（10）63489-X

摘要

在动物中，氧化性肝损伤和抑制肝细胞增殖共同增加肝祖细胞（卵圆细胞）的数量。我们研究了不同的脂肪肝小鼠模型和非酒精性脂肪肝或酒精性肝病患者，以确定脂肪肝中卵圆形细胞是否增加，并阐明这种反应的机制。所有小鼠模型都在不同程度上表现出肝线粒体过度产生H（2）O（2），H（2，2）是一种已知的细胞周期抑制剂诱导剂。在产生H（2）O（2）最多的小鼠中，成熟肝细胞的增殖受到最多的抑制，卵圆形细胞的积累最多。这些细胞在再生挑战后分化为中间类肝细胞。非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病患者的肝卵圆细胞也显著增加。在人类中，纤维化阶段与卵圆细胞数量以及中间类肝细胞数量密切相关。然而，这两个物种的卵圆细胞聚集并不需要肝硬化。相反，与小鼠一样，人类脂肪性肝病中的祖细胞激活与成熟肝细胞复制受到抑制有关。脂肪性肝病期间祖细胞的激活可能会增加肝细胞癌的风险，与Solt-Farber大鼠肝癌发生模型中观察到的情况类似。

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数字

**图1。**
脂肪肝小鼠的卵圆细胞积聚。胆道型细胞角蛋白的免疫组织化学用于显示健康对照小鼠肝切片中的卵圆细胞（OV6免疫染色）(一)以及慢性EtOH摄入导致脂肪肝的小鼠（OV6免疫染色）(b条)喂食MCD饮食（多克隆细胞角蛋白染色）。插入显示椭圆细胞的细节(**c（c）**)或遗传性肥胖（ob/ob）（多克隆细胞角蛋白染色）(d日). 小叶间胆管(**小箭头**)被排除在计数之外，而其他免疫反应细胞被认为是导管/假定的肝祖细胞。原始放大倍数：×200；×400 (插入在里面**c（c）**).

**图2。**
PH后肝残余物中假定肝祖细胞的积聚。答：用免疫组织化学方法在两组健康对照小鼠（ob/ob小鼠的瘦肉窝友，n个= 12; 野生型小鼠成对喂食，使热量摄入与乙醇喂养的小鼠相匹配，n个=12）和两组脂肪肝小鼠（ob/ob小鼠，n个= 12; 乙醇喂养小鼠，n个=12）在PH后的不同时间点。由于两个对照组的结果相似，因此将数据合并并显示为该图上的控制线(n个=4只小鼠/时间点）。同样，ob/ob小鼠和EtOH喂养的小鼠之间没有显著差异，因此将这些结果汇总，结果如图中的脂肪线所示(n个=4只小鼠/时间点）。*，*P（P）*< 0.0005与时间为0时的控制；^#,*P（P）*时间0时脂肪含量<0.01。b：PH后36小时，一只典型的脂肪肝小鼠的Ov-6（+）细胞的显微照片。除了小卵圆形细胞索外，还可以看到许多中间类肝细胞，显示Ov-6的膜下染色模式。**抄送：**PH后48小时，另一只具有代表性的脂肪肝小鼠CK7（+）细胞的高倍放大显微照片。注意小肝细胞样细胞的出现(箭头). 该细胞紧邻小卵形细胞索。细胞角蛋白7染色；原始放大倍数，×400(**c（c）**).

**图3。**
用促癌药物乙硫氨酸治疗后推测的肝祖细胞的积聚。答：一只典型的瘦小鼠在喂食一半MCD饮食和乙硫氨酸后肝脏中的卵圆细胞。b：一只典型的ob/ob小鼠喂食对照周加乙硫氨酸后肝脏中的卵圆细胞。注意中间肝细胞样细胞(箭头). mOV-6染色；原始放大倍数，×200。

**图4。**
NAFLD和AFLD患者推定肝祖细胞的积聚。ALD人体样本的代表性显微照片(**a–d**)和NAFLD(**e–f**).答：ALD肝硬化期（Brunt 4期）石蜡切片免疫染色细胞角蛋白7，显示单个小卵圆形细胞(**小箭头**)，延伸到薄壁组织中。中间肝细胞样细胞(**打开的箭头**)通常与卵圆形细胞连成一体。在ALD的肝硬化阶段，这些细胞数量众多，表明在疾病的这个阶段向肝细胞分化更多。b：ALD Brunt 4期（肝硬化肝）冰冻切片免疫染色细胞角蛋白19，显示反应性小管(**大箭头**)和椭圆形细胞(**小箭头**). 中间类肝细胞对细胞角蛋白19没有反应。**c（c）**和**日期：**ALD Brunt 4期（肝硬化）冰冻切片Ov-6免疫染色(**c（c）**)和嗜铬粒蛋白A(d日)，显示出数量惊人的中间肝细胞样细胞，表明在疾病的肝硬化阶段，卵圆细胞向肝细胞高度分化。细胞角蛋白7、OV6和嗜铬粒蛋白A在中间细胞中呈免疫反应性，而细胞角蛋白19则无或几乎无；如我们之前所示，细胞角蛋白19是一种在卵圆形细胞向肝细胞分化早期丢失的标记物。P、门静脉束。**电子邮箱：**NAFLD Brunt 2期石蜡切片，细胞角蛋白7免疫染色，显示推测的祖细胞，延伸至脂肪变性实质。在此阶段，未发现中间肝细胞样细胞。**传真：**NAFLD Brunt 3期冷冻切片，细胞角蛋白19免疫染色，显示单个祖细胞(**小箭头**)和反应性小管。克：NAFLD Brunt 3期冰冻切片，免疫染色为Ov-6。椭圆形细胞(**小箭头**)和中间类肝细胞(胰头)存在。注意，与ALD肝硬化期相比，中间肝细胞数量较少（如**c（c）**).小时：NAFLD Brunt 3期冷冻切片，染色粒蛋白-A免疫染色，显示假定的祖细胞(**小箭头**)和中间类肝细胞(胰头)，与ALD的肝硬化阶段相比数量较少（如图所示d日). 原始放大倍数，×160。

**图5。**
FLD患者假定祖细胞的电子显微照片。答：ALD（活动性肝硬化）患者肝活检的电子显微照片。一组小型上皮性肝祖细胞(**白色星号**)排列在肝细胞（H）之间。这些细胞很不成熟(一,底部)向肝细胞谱系分化。小细胞形成半小管(箭头)与相邻的肝细胞，表明分化方向是向肝细胞方向。b：ALD（活动性肝硬化）患者肝活检的电子显微照片。最不成熟肝祖细胞的高倍放大(星号)如所示一H，邻近肝细胞。成束的眼压丝(**白色长箭头**)在细胞质中可见；这些张力纤维将这些细胞与内皮细胞或库普弗细胞等非上皮细胞区分开来；细胞位于基膜上(**短箭头**).抄送：NAFLD患者肝脏的电子显微照片。小上皮性肝祖细胞(星号)卡在肝细胞之间（H）。注意脂肪滴（f）和脂褐素颗粒(**小箭头**). Diss的空间中存在胶原束(箭头).日期：NAFLD患者肝脏的电子显微照片显示同一祖细胞的放大倍数较高(星号)来自**c（c）**.弯曲的胆管(**大箭头**)由桥粒型连接复合体密封，典型的上皮细胞(**小箭头**)可见于两个肝细胞（H）和祖细胞之间(星号). 注意基底膜(**短箭头**)和绒毛状交叉(胰头)与相邻的祖细胞，这是胆道谱系的特征。原始放大倍数：×7150(一,**c（c）**); ×18,400 (b条); ×14,500 (d日).

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1. Sell S，Dunsford HA：肝细胞癌和胆管癌的干细胞起源证据。《美国病理杂志》1989，134:1347-1363-项目管理咨询公司-公共医学
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