Dissecting the roles of beta-catenin and cyclin D1 during mammary development and neoplasia

doi:10.1073/pnas.1534601100

.2003年9月30日；100(20):11400-5.

doi:10.1073/pnas.1534601100。 Epub 2003年9月17日。

剖析β-catenin和cyclin D1在乳腺发育和肿瘤形成中的作用

Tracey M Rowlands公司¹, Irina V Pechenkina公司, 莎拉·J·哈特塞尔, 理查德·佩斯特尔, 帕梅拉·考恩

附属公司

PMID： 13679587
预防性维修识别码：项目编号：C208769
内政部： 10.1073/pnas.1534601100

剖析β-catenin和cyclin D1在乳腺发育和肿瘤形成中的作用

Tracey M Rowlands公司等。美国国家科学院程序. 2003.

.2003年9月30日；100(20):11400-5.

doi:10.1073/pnas.15346601100。 Epub 2003年9月17日。

作者

Tracey M Rowlands公司¹, Irina V Pechenkina公司, 莎拉·J·哈特塞尔, 理查德·佩斯特尔, 帕梅拉·考恩

附属

¹美国纽约州纽约市纽约大学医学院细胞生物学系，邮编：10016。

PMID： 13679587
预防性维修识别码：项目编号：C208769
内政部： 10.1073/pnas.1534601100

摘要

大量间接数据表明，细胞周期蛋白D1是介导β-连环蛋白在乳腺组织中作用的有吸引力的候选者。为了测试这些相关发现的功能意义，我们研究了青春期发育、妊娠和肿瘤发生期间小鼠乳腺中转录活性β-catenin（DeltaN89β-catentin）及其靶基因cyclin D1之间的遗传相互作用。我们的数据表明，细胞周期蛋白D1对于DeltaN89beta-catenin刺激的处女肺泡发育的启动、男性肺泡的从头诱导以及肿瘤的形成都是不可或缺的。事实上，缺乏细胞周期蛋白D1会加重和增强这些增生性和致瘤性DeltaN89β-catenin表型。虽然肺泡发育是由DeltaN89beta-catenin以细胞周期蛋白D1诱导的依赖方式启动的，但细胞周期蛋白D_1的上调发生在DeltaN89 beta-catanin小鼠中，其表达对于妊娠后期肺泡发育的完成仍然至关重要。因此，肺泡发育是一个两步过程，晚期肺泡发育期间的细胞周期蛋白D1活性不能被其他成功驱动早期增殖的β-catenin靶基因的活性所取代。

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数字

**图1。**
ΔN89-β-catenin（ΔBC）在不含cyclin D1的处女小鼠中诱导性早熟乳房发育。所示为整体安装(*A–D*和A类′–D类′）和组织切片(*E–G公司*和E类′–克′）乳腺12周后(A类,A类′,B类、和B类′）和26周(C类–克和C类′–克'）苏木精和伊红染色的处女室友(E类和E类′），抗酪蛋白(F类和F类′）和抗增殖细胞核抗原（抗PCNA）(克和克'）抗体。

**图2。**
ΔN89β-catenin在缺乏cyclin D1的情况下诱导男性乳腺的肺泡发育和乳蛋白表达。所示为整体安装(A类,A类'，和B类)和20周龄cyclin D1乳腺组织切片^–/–(A类)和细胞周期蛋白D1^–/–ΔBC(A类′–E类)苏木精和曙红染色的雄性小鼠(C类)，油红色O(D类)，和抗酪蛋白抗体(E类).

**图3。**
ΔN89β-catenin的表达并不能克服妊娠诱导的肺泡发育中的细胞周期蛋白D1-缺陷。图中显示了12.5天时的全部乳腺(A类,B类,A类'，和B类′）和17.5天(C类,D类,C类'，和D类′）妊娠期细胞周期蛋白D1^+/+(A类–D类)和细胞周期蛋白D1^–/–(A类′–D类′）存在（ΔBC）或不存在（非TG）转基因的小鼠。(E类)幼崽存活的平均百分比()或死亡(▪) 每种基因型在七窝中绘制。误差条代表SEM。

公式图像 — **图3。**
ΔN89β-catenin的表达并不能克服妊娠诱导的肺泡发育中的细胞周期蛋白D1-缺陷。图中显示了12.5天时的全部乳腺(A类,B类,A类'，和B类′）和17.5天(C类,D类,C类'，和D类′）妊娠期细胞周期蛋白D1^+/+(A类–D类)和细胞周期蛋白D1^–/–(A类′–D类′）存在（ΔBC）或不存在（非TG）转基因的小鼠。(E类)幼崽存活的平均百分比()或死亡(▪) 每种基因型在七窝中绘制。误差条代表SEM。

**图4。**
细胞周期蛋白D1增强乳腺肿瘤形成^–/–ΔBC小鼠。(A类)细胞周期蛋白D1^–/–ΔBC小鼠（红线）比转基因细胞周期蛋白D1更快地发展肿瘤^+/+ΔBC或细胞周期蛋白D1^+/–ΔBC室友组合（灰色虚线）。处女鼠（▴）表现出与繁殖鼠相同的趋势(▪) 但需要更长的时间才能表现出这种表型。每只小鼠的平均肿瘤数(B类)以及每只小鼠受累乳腺的平均数量(C类)为所示的各种基因型绘制。误差条代表SEM(D类)未受累乳腺（U）和细胞周期蛋白D1肿瘤（T）总蛋白的蛋白质印迹^+/+ΔBC和细胞周期蛋白D1^–/–ΔBC小鼠用针对所示蛋白质的抗体进行探测。K8，细胞角蛋白8；E-cad、E-cadherin。

**图5。**
β-catenin信号在乳腺肺泡发育调控中作用的模型。荷尔蒙信号由受体承载细胞接收，受体承载细胞被设想为代表干细胞生态位（niche），并转换为旁分泌Wnt信号，加密侧支和肺泡指令。相邻干细胞中Wnt信号的接收诱导β-连环蛋白依赖、细胞周期蛋白D1依赖的不对称分裂，导致干细胞再生和肺泡祖细胞（祖细胞）的产生，其为酪蛋白阳性，依赖β-连环素（β）生存。在怀孕期间，细胞周期蛋白D1依赖于此细胞的分裂产生一个“瞬时扩增”细胞（TA）谱系，该细胞虽然膨胀，但在退化过程中发生终末分化。β-catenin信号传导（β）的持续激活将导致干/祖细胞室的扩张，并将导致增生和肿瘤形成，在缺乏cyclin D1的情况下，由于无法将这些细胞转化为终末分化群体，这一点将进一步加剧。虚线箭头表示可能包含多个细胞分裂的谱系。

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