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.2003年5月8日;22(18):2812-22.
doi:10.1038/sj.onc.1206388。

EGF受体表达肿瘤细胞中PTEN/MMAC1/TEP的缺失抵消EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用

附属公司

EGF受体表达肿瘤细胞中PTEN/MMAC1/TEP的缺失抵消EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用

罗伯托·比安科等。 癌基因. .

摘要

我们已经研究了不同EGFR水平的肿瘤细胞对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂产生耐药性的可能机制。ZD1839(Iressa)是一种小分子重量的ATP模拟物,能特异性抑制EGFR酪氨酸激酶。ZD1839显著抑制了A431细胞的生长(IC(50)<或=0.1 microM),而MDA-468细胞则具有相对抗性(IC(50,2 micro M)。低剂量的ZD1839延缓了A431细胞的细胞周期进展并诱导了凋亡,但在MDA-468细胞中没有。在这两种细胞系中,0.1微米ZD1839消除了EGFR磷酸化。然而,磷脂酰肌醇-3激酶(PI3 K)靶点Akt的基础活性在A431中被消除,但在MDA-468细胞中没有消除,这意味着其Akt活性独立于EGFR信号。A431细胞表达PTEN/MMAC1/TEP,这是一种磷酸酶,可以将磷脂酰肌醇-3,4,5三磷酸的D3位置去磷酸化,该位置将Akt的多胞结构域招募到细胞膜上。相反,MDA-468细胞缺乏磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN),可能将Akt活性设置在一个高阈值,而仅对EGFR抑制无反应。因此,我们通过逆转录病毒感染在MDA-468细胞中重新引入(PTEN)。在MDA-468/PTEN中,ZD1839抑制P-Akt水平,诱导Forkhead因子FKHRL1重新定位到细胞核,并增加FKHRL依赖性转录活性,但不在载体对照中。ZD1839在PTEN重组细胞中诱导的凋亡和细胞周期延迟程度高于对照细胞。这些数据表明,PTEN的丢失,通过允许不依赖于受体酪氨酸激酶输入的高水平Akt活性,可以暂时分离EGFR抑制剂诱导的EGFR抑制和Akt抑制。因此,在同时扩增PI3K-Akt信号的EGFR表达肿瘤细胞中,联合阻断EGFR酪氨酸激酶和Akt应被视为一种治疗方法。

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