Delivery of bioactive molecules to mitochondria in vivo

doi:10.1073/pnas.0931245100

.2003年4月29日；100(9):5407-12.

doi:10.1073/pnas.0931245100。 Epub 2003年4月15日。

体内生物活性分子向线粒体的传递

罗宾·A·J·史密斯¹, 卡罗琳·波蒂厄斯, 艾莉森·甘恩, 迈克尔·P·墨菲

附属公司

PMID： 12697897
预防性维修识别码：项目经理154358
内政部： 10.1073/pnas.0931245100

体内生物活性分子向线粒体的递送

罗宾·A·J·史密斯等人。美国国家科学院程序. 2003.

.2003年4月29日；100(9):5407-12.

doi:10.1073/pnas.0931245100。 Epub 2003年4月15日。

作者

罗宾·A·J·史密斯¹, 卡罗琳·波蒂厄斯, 艾莉森·甘恩, 迈克尔·P·墨菲

附属

¹英国剑桥CB2 2XY Hills Road Wellcome信托/医学研究委员会大楼医学研究委员会-Runn人类营养部。

PMID： 12697897
预防性维修识别码：第154358页
内政部： 10.1073/pnas.0931245100

摘要

线粒体功能障碍导致许多人类退行性疾病，但由于难以在体内将生物活性分子传递到线粒体，因此阻碍了具体治疗。为了克服这个问题，我们开发了一种策略，通过烷基连接剂连接到亲脂三苯基膦阳离子，将生物活性分子靶向线粒体。这些分子迅速渗入脂质双层，由于线粒体膜电位大（内部为负值），在隔离的线粒体内和培养细胞的线粒体内积聚数百倍。为了确定这一策略是否会导致线粒体特异性治疗的发展，我们研究了简单烷基三苯基鏻阳离子和线粒体靶向抗氧化剂（包括与辅酶Q或维生素E衍生物偶联的三苯基膦阳离子）在小鼠体内的给药和组织分布。大剂量的这些化合物可以长期安全地喂给小鼠，在心脏、大脑、肝脏和肌肉中达到稳态分布。因此，以线粒体为靶点的生物活性分子可以口服给药，导致其在受线粒体功能障碍影响最大的组织中以潜在治疗浓度积聚。这一发现为在人类退行性疾病的小鼠模型中测试线粒体特异性治疗开辟了道路。

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数字

图1
细胞内线粒体对烷基三苯基膦阳离子的吸收。亲脂性三苯基膦阳离子共价连接到生物活性分子（X），例如抗氧化剂或药效团。亲脂阳离子通过质膜电位（Δψ_第页)然后通过线粒体膜电位（Δψ_米). 由于这些亲脂阳离子直接通过脂质双层，它们不利用特定的吸收系统，并有可能分布到包括大脑在内的所有器官的线粒体。

图2
线粒体靶向化合物及其辛醇-PBS分配系数。辛醇–PBS分配系数来自本研究或参考文献。和。

图3
烷基三苯基鏻阳离子在小鼠体内的分布。(A类)腹腔注射TPMP。小鼠腹腔注射100 nmol的[^三H] TPMP（10 Ci/mol；1.2 mg TPMP/kg），以及[^三H] 注射后不同时间通过闪烁计数测量TPMP。数据是每一时间点成对小鼠的平均值±范围。(B类)静脉注射TPMP。小鼠静脉注射100 nmol的[^三H] 最终淘汰管理计划（10 Ci/mol；1.2 mg最终淘汰管理计划/kg），以及[^三H] TPMP通过闪烁计数测定。数据是每一时间点成对小鼠的平均值±范围。(C类)饮用水中添加TPMP。给小鼠喂食500μM[^三H] 饮用水中的TPMP（0.25 Ci/mol），以及[^三H] 在开始喂食后的不同时间通过闪烁计数测量TPMP。数据是每一时间点成对小鼠的平均值±范围。(D类)在饮用水中喂养MitoVit E。给小鼠喂食500μM[^三H] 饮用水中的MitoVit E（0.2 Ci/mol），以及[^三H] 4天后通过闪烁计数测量MitoVit E。数据是成对小鼠的平均值±范围。(E类)在饮用水中喂养MitoQ。给小鼠喂食500μM[^三H] 饮用水中的MitoQ（0.5 Ci/mol），以及[^三H] 10天后通过闪烁计数测量MitoQ。数据是成对小鼠的平均值±范围。Liv，肝脏；儿童，肾脏；肌肉，肌肉。

图4
口服烷基三苯基鏻阳离子的清除。(A类)的间隙[^三H] 胎压监测计划。给小鼠喂食500μM[^三H] TPMP（0.25 Ci/mol）在饮用水中放置7天，然后转换为不含TPMP的水。组织含量[^三H] 取出TPMP后不同时间用闪烁计数法测定TPMP。数据是每一时间点成对小鼠的平均值±范围。(B类)TPMP与小鼠清除的对数图。中显示的数据A类重新标记以确定TPMP许可的一阶速率常数。

图5
烷基三苯基膦阳离子在线粒体内的积累体内小鼠静脉注射1μmol IBTP或载体，4小时后制备心脏线粒体和细胞质。用SDS/PAGE分离来自对照组和IBTP处理的线粒体和细胞溶质组分的蛋白质（25μg），然后用抗三苯膦抗血清进行免疫印迹。≈45 kDa的线粒体带是一个非特异性结合伪影。这些数据是三个独立实验的典型数据。在我们的线粒体制备过程中，对线粒体和胞质标志酶的分析通常显示组分的交叉污染可以忽略不计。

图6
质谱法分析MitoVit E的累积。小鼠在饮用水中喂养500μM MitoVit E 14天，然后从组织中提取MitoVitE并通过电喷雾质谱分析。对对照组织的类似分析显示，感兴趣区域没有出现峰值（数据未显示）。

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