Kidney-specific inactivation of the KIF3A subunit of kinesin-II inhibits renal ciliogenesis and produces polycystic kidney disease

doi:10.1073/pnas.0836980100

.2003年4月29日；100(9):5286-91.

doi:10.1073/pnas.0836980100。 Epub 2003年4月2日。

驱动蛋白II KIF3A亚基的肾特异性失活抑制肾纤毛生成并产生多囊肾病

林方明¹, 托马斯·希斯伯格, 金伯利绳索, 安格斯·M·辛克莱, 劳伦斯·S·B·戈尔茨坦, 斯特凡·索姆洛, 彼得·伊加拉西

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驱动蛋白II KIF3A亚基的肾特异性失活抑制肾纤毛生成并产生多囊肾病

林方明等。美国国家科学院程序. 2003.

.2003年4月29日；100(9):5286-91.

doi:10.1073/pnas.0836980100。 Epub 2003年4月2日。

作者

林芳明¹, 托马斯·希斯伯格, 金伯利绳索, 安格斯·M·辛克莱, 劳伦斯·S·B·戈尔茨坦, 斯特凡·索姆洛, 彼得·伊加拉希

附属

¹美国得克萨斯州达拉斯得克萨斯大学西南医学中心儿科75390。

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摘要

多囊肾病（PKD）是人类肾功能衰竭最常见的遗传原因。最近在肾小管上皮的初级纤毛中发现了由PKD相关基因编码的几种蛋白质。这些发现表明，纤毛形成和功能异常可能在PKD的发病机制中发挥作用。为了直接确定纤毛是否对维持肾小管完整性至关重要，我们在肾上皮中有条件地灭活KIF3A，这是一种对纤毛形成至关重要的驱动蛋白II亚单位。KIF3A的组成性失活导致左右轴测定异常和胚胎致死。在这里，我们表明肾小管上皮细胞中KIF3A的组织特异性失活导致出生时肾脏外观正常的存活后代。出生后第5天肾脏开始出现囊肿，并在出生后第21天导致肾功能衰竭。囊肿上皮细胞缺乏原发纤毛，增殖和凋亡增加，表皮生长因子受体顶端定位错误，β-catenin和c-Myc表达增加，p21（CIP1）抑制。这些结果表明，肾纤毛的缺失会导致PKD的临床和细胞生物学表现。大多数情况下，Kif3a突变小鼠的表型表明初级纤毛在维持管腔形成上皮分化中发挥作用。

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数字

图1
肾特异性失活*基夫3a*基因。(A类)地图*基夫3a*^{佛罗里达州}重组前后的等位基因。已描述用于基因分型的引物P1和P3（22）。引物P2′的序列为GGCAGATGGATCTCTGTGTTG。(B类)扩增所示基因型小鼠尾部（T）和肾脏（K）和大脑（B）DNA后获得的PCR产物*基夫3a*^{佛罗里达州/+}小鼠和*cre；基夫3a*^{佛罗里达州/+}室友。箭头表示与重组（空）等位基因对应的带。(C类)RT-PCR分析*基夫3a*和*Gapdh公司*mRNA在肾（K）和脑（B）中的表达*基夫3a*P28处的突变体（第3和第4车道）和对照（第1和第2车道以及第5和第6车道）。(D类)P28突变肾脏（右通道）和对照肾脏（左通道）RNA的Northern blot分析。(E类)肾提取物的免疫印迹分析*基夫3a*P28处的突变体（1、2和4道）和对照（3、5和6道）。

图2
PKD输入*基夫3a*突变小鼠。(A类)肾脏的大体外观*基夫3a*突变体（左）和野生型同窝卵（右）位于P28。(B类)肾脏苏木精/伊红染色切片*基夫3a*不同年龄段的突变体。(C类)突变小鼠（红色）和对照同窝小鼠（蓝色）的血尿素氮。误差线=SEM.*，与对照组有统计学差异(*P（P）*<0.001，学生t吨测试）。(D类–F类)AQP2（绿色）和Tamm–Horsfall蛋白（红色）P21处囊性肾染色(D类),*四棱莲花*凝集素（绿色）和Na-K-Cl协同转运蛋白（红色）(E类)和Na-Cl协同转运蛋白（红色）(F类). 细胞核用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（蓝色）复染。cy，囊肿；pt，近端小管。[钢筋=1 mm(A类)，80微米(B类)和30μm(D类–F类).]

图3
肾纤毛缺失*基夫3a*突变小鼠。(A类–C类)对照小鼠肾脏乙酰化微管蛋白（红色）和AQP2（绿色）的免疫染色(A类)以及*基夫3a*突变体(B类和C类)第21页。箭头，初级纤毛；cd，收集管；hl，Henle环；pt，近端小管；cy，囊肿。插图显示高分辨率图像。（巴=10μm）(D类–F类)对照小鼠肾脏的扫描电子显微照片(D类)以及*基夫3a*突变体(E类和F类)在P21处。箭头，初级纤毛；pc，主细胞；ic，插层细胞；tu，小管。[条=10(A类–C类)和5微米(D类–F类).]

图4
细胞增殖、凋亡和极性异常*基夫3a*突变小鼠。(A类)苏木精/伊红染色肾脏*基夫3a*P35突变。cy，囊肿。(B类)来自*基夫3a*突变与对照(插入)第28页。(C类)肾脏中的凋亡细胞（箭头）*基夫3a*突变与对照(插入)第21页。(D类)肾脏中EGFR（红色）和ZO-1（绿色）的定位*基夫3a*P21突变。箭头，位于顶端膜中；箭头，基底外侧膜；tu，小管。(E类)第28页AQP3在囊性肾中的表达。箭头，基外侧膜。(F类和*G公司*)AQP2在胆囊肾中的表达(F类)30分钟后(*G公司*)用加压素治疗。箭头，细胞质小泡；箭头，顶膜。[棒材=20(A类)和10μm(B类–*G公司*).]

图5
β-catenin、c-Myc和p21的异常表达^CIP1级在里面*基夫3a*突变体。(A类)肾提取物的免疫印迹分析*基夫3a*突变体（第2和第4车道）和控制P21的同窝伙伴（第1和第3车道）。(B类和E类)对照组β-catenin的表达(B类)和囊性(E类)肾脏处于P21。箭头，基外侧膜；箭头，胞浆。(C类和F类)p21的表达^CIP1级（红色）在控制中(C类)和囊性(F类)第21页的肾脏。箭头，用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（蓝色）复染细胞核中的表达。(D类和*G公司*)p16的表达^INK4a公司（红色）在控制中(D类)和囊性(*G公司*)第21页的肾脏。tu，小管；cy，囊肿。（棒材=5μm）

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中的注释

睫状体功能的新见解：肾囊肿和感光细胞。
Calvet JP公司。 Calvet JP公司。美国国家科学院院刊2003年5月13日；100(10):5583-5. doi:10.1073/pnas.1031799100。Epub 2003年5月5日。美国国家科学院院刊，2003年。采购管理信息：12732727 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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