Heparin-binding EGF-like growth factor and ErbB signaling is essential for heart function

doi:10.1073/pnas.0537588100

.2003年3月18日；100(6):3221-6.

doi:10.1073/pnas.0537588100。 Epub 2003年3月5日。

肝素结合EGF-样生长因子和ErbB信号传导对心脏功能至关重要

岩本良彦¹, 山崎聪, 浅仓正明, Seiji Takashima公司, Hidetoshi Hasuwa先生, 宫崎骏, 佐佐希·阿达奇, 北泽Masafumi, 桥本浩二, 格哈德·拉普, 大冢南坝, Shigeki Higashiyama东山志, Masatsugu Hori公司, 迈克尔·克拉斯布伦, 梅卡达（Eisuke Mekada）

附属公司

PMID： 12621152
预防性维修识别码： PMC152273号
内政部： 10.1073/pnas.0537588100

肝素结合EGF-样生长因子和ErbB信号传导对心脏功能至关重要

岩本良彦等。美国国家科学院程序. 2003.

.2003年3月18日；100(6):3221-6.

doi:10.1073/pnas.0537588100。 Epub 2003年3月5日。

作者

岩本良彦¹, 山崎佐人, 浅仓Masanori Asakura, Seiji Takashima公司, Hidetoshi Hasuwa先生, 宫崎骏, 佐佐希·阿达奇, 北泽Masafumi, 桥本浩二, 格哈德·拉普, 大冢南坝, Shigeki Higashiyama东山志, Masatsugu Hori公司, 迈克尔·克拉斯布伦, 梅卡达（Eisuke Mekada）

附属

¹大阪大学微生物疾病研究所细胞生物学系，大阪市住田565-0871，日本。

PMID： 12621152
预防性维修识别码： PMC152273号
内政部： 10.1073页/第0537588100页

摘要

肝素结合表皮生长因子（EGF）样生长因子（HB-EGF）是EGF生长因子家族的一员，其结合并激活EGF受体（EGFR）和相关受体酪氨酸激酶ErbB4。生成HB-EGF-null小鼠（HB（del/del）），以检查HB-EGF在体内的作用。半数以上的HB（del/del）小鼠在出生后第一周死亡。幸存者出现严重心力衰竭，心室明显扩大。超声心动图检查显示心室扩张，心功能减退。此外，HB（del/del）小鼠心脏瓣膜明显增大。心脏瓣膜和心室室表型分别与缺乏EGFR（HB-EGF受体）的小鼠和条件缺乏ErbB2的小鼠的表现相似。通过给WT小鼠注射HB-EGF，在体内检测HB-EGF-ErbB在心脏中的相互作用。HB-EGF诱导心肌细胞中ErbB2和ErbB4的酪氨酸磷酸化，以及较小程度的EGFR的酪氨酸磷酸化。此外，HB（del/del）心脏中ErbB2和ErbB4的构成性酪氨酸磷酸化显著降低。结论是，受体酪氨酸激酶的HB-EGF激活对正常心脏功能至关重要。

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数字

图1
HB-EGF-null小鼠的产生。(一个)基因定位战略。小鼠HB-EGF cDNA，包含多聚腺苷酸化（pA）序列，两侧为*液氧磷*序列与小鼠HB-EGF基因的第一外显子融合。这个*lacZ公司*基因插入HB-EGF cDNA下游。靶向载体还含有新霉素耐药基因(新)由磷酸甘油激酶（PGK）启动子和白喉毒素A片段（DT-A）基因驱动。Cre介导的重组导致HB-EGF cDNA的缺失和*lacZ公司*基因。外显子序列显示为黑盒。编码HB-EGF和LacZ的cDNA分别显示为红色和蓝色方框。loxP位点由黄手三角形表示。E、，生态RI；H、，*Hin公司*dIII；K、，千磅我；S、，囊II类；V、，生态RV；X、，*Xho公司*一、(B类)HB重组的Southern blot分析^液氧等位基因。WT（+/+）、HB尾部基因组DNA^液氧/+（液氧/+），HB^{液氧/液氧}（液氧/液氧）和HB^{删除/删除}（del/del）成年小鼠用千磅我和一个液氧探查。该探针产生来自WT等位基因的9.0-kb片段，来自HB的2.0-kb片段^液氧等位基因和HB的5.3kb片段^德尔等位基因。(C类)RT-PCR分析HB-EGF在WT（+/+）和HB中的表达^{删除/删除}（del/del）小鼠。在WT小鼠的心脏和肾脏中观察到编码HB-EGF的转录物，但在肝脏中没有。在HB中未发现HB-EGF转录本^{删除/删除}老鼠。测量GAPDH（G3PDH）mRNA作为RNA制备的对照。(D类)12周龄HB的HB-EGF-LacZ染色^德尔/+心脏切片。（巴=50μm）

图2
HB-EGF-null小鼠有心脏缺陷。(一个)典型胚胎日19.5（E19.5）WT（+/+）和HB^{删除/删除}（del/del）心形。(B类)代表性6周龄WT（+/+）和HB^{删除/删除}（del/del）心形。(C类——*H（H）*)乳头肌水平心脏横切面苏木精/伊红染色。(C类和D类)WT和HB^{删除/删除}分别来自E19.5胚胎的心脏。(E类和如果)WT和HB^{删除/删除}分别取自12周龄小鼠的心脏。在D类血块用星号表示。(*G公司*和*H（H）*)高清晰度图片E类和如果分别是。（棒材=2毫米英寸一个和B类，300μm英寸C类和D类，3毫米英寸E类和如果和20μm英寸*G公司*和H。)

图3
超声心动图。(一个)WT（+/+）和HB二维超声心动图的代表性记录^{删除/删除}（del/del）小鼠。箭头分别表示舒张末期（d）和收缩末期（s）的尺寸。(B类)8至12周龄小鼠的生理参数。BW，体重；心率；sBP和dBP分别为收缩压和舒张压；FS，缩短率计算为[（LVDd−LVDs）/LVD]×100；不另作说明，不重要。所有值均为±SEM。

图4
HB患者的心脏瓣膜缺陷^{删除/删除}老鼠。(一个)描述阀门位置的心脏示意图。(B类——E类)E19.5 HB心脏纵切面LacZ染色^德尔/+（对应WT）胚胎。(B类)HB-EGF表达于肺动脉瓣边缘（星号）以及三尖瓣和二尖瓣（箭头）。pa，肺动脉。(C类——E类)中框所示区域的放大倍数更高B类.脉冲阀(C类，星号），三尖瓣(D类，箭头）和二尖瓣(E类，箭头）。(如果——*K（K）*)心脏瓣膜的组织学分析。图示为E19.5胚胎心脏的苏木精/伊红染色纵切面(如果——我)和12周龄小鼠(J型和*K（K）*). 老鼠是WT(如果，*H（H）*、和J型)和HB^{删除/删除}(*G公司*，我、和*K（K）*). E19.5主动脉瓣(如果和*G公司*，星号），E19.5二尖瓣(*H（H）*和我，箭头）和12周龄主动脉(J型和*K（K）*，星号）和二尖瓣(J型和*K（K）*，箭头所示）。肺和三尖瓣也增大（未显示）。（棒材=150μm）

图5
ErbB受体家族的酪氨酸磷酸化。(一个)将DMEM（−）或5μg/ml重组可溶性HB-EGF（HB）直接灌注到WT心脏。每个ErbB受体都是从与其对应的抗体的裂解物中免疫沉淀的。免疫沉淀（IP）是使用抗磷酸酪氨酸抗体（PY）或四个相应的抗ErbB抗体中的每一个通过Western blotting（WB）分析的。(B类)WT（+/+）和HB中ErbB受体组成性磷酸化和蛋白质水平的比较^{删除/删除}（del/del）心形。用DMEM灌注的心脏进行均质化，并通过免疫沉淀和Western blotting进行分析，如一个.

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