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.2003年1月15日；17(2):229-39.
doi:10.1101/gad.1045603。

促凋亡BID是髓系内环境稳定和肿瘤抑制所必需的

桑德拉·辛克尔 1, 克里斯蒂·C·昂, 大卫·O·弗格森, 岩崎裕美, 明石光一, 罗德里克·布朗森, 杰弗里·库托克, 弗雷德里克W Alt, 斯坦利·科尔斯迈尔
附属公司

促凋亡BID是髓系内环境稳定和肿瘤抑制所必需的

桑德拉·辛克尔等。 基因开发. .

摘要

造血细胞的适当扩张和收缩需要严格调控细胞死亡。BID是一种“仅BH3”分子，通过触发线粒体凋亡途径，放大连接外源性和内源性途径的死亡受体信号。双缺陷小鼠随着年龄增长，自发发展为骨髓增生性疾病，从髓样增生发展为致命的克隆性恶性肿瘤，与慢性粒单核细胞白血病（CMML）极为相似。因此，凋亡缺陷可导致髓系白血病发生。恶性肿瘤前期Bid-/-髓系前体细胞对死亡受体诱导的凋亡具有抵抗力。此外，竞争性重组分析表明，Bid-deficient长期重新填充细胞会在体内产生扩增的骨髓单核细胞。令人惊讶的是，在维持髓系内稳态所需的生理性细胞死亡中，一个在外源性死亡受体途径中运行的单一BH3-only分子在体内被证明是必不可少的。此外，进展到CMML表明上游BH3-唯一分子BID是抑制肿瘤发生所必需的。

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数字

图1
图1
(一个)恶性肿瘤前期投标-缺乏的骨髓在甲基纤维素中显示出增加的克隆潜能。对于髓系集落，将10000个细胞重新悬浮在补充有细胞因子的甲基培养H4100中：GCSF（2 ng/mL）、GMCSF（10 ng/mL。对于红细胞集落，细胞补充细胞因子SCF（20 ng/mL）和促红细胞生成素（4 U/mL）。第7天对菌落进行计数。通过May-Grunwald-Giemsa染色的典型菌落胞浆，对菌落形态进行了适当评估。(B、 C)投标-缺乏的髓系前体细胞对抗Fas-Ab（Jo2）-和TNFα/放线菌素D诱导的死亡具有抗性。在SCF、GCSF和Il3的存在下培养8–12周龄小鼠的Lin-SCA1+髓系前体细胞。用抗Fas抗体（Jo2，μg/mL；B类)或TNFα+放线菌素D（20 ng/mL；C类)，因为TNFα单独并不有效。通过台盼蓝排斥法和膜联蛋白V染色，在36小时内测定活细胞。(D类)投标-缺乏的巨噬细胞对TNF-α/放线菌素D诱导的死亡具有抵抗力。将8-12周龄小鼠的原代骨髓细胞在MCSF和IL3中培养1周。用TNFα（10纳克/毫升）或TNFα+放线菌素D（20纳克/毫克）处理细胞。72小时后，用膜联蛋白V对细胞进行染色，并用流式细胞仪进行分析。
图2
图2
(一个–D类)投标-缺乏的髓系细胞在重新填充分析中显示出竞争优势。8000 Ly5.2+野生型或投标敲除骨髓细胞及1.2×105将Ly5.1+骨髓细胞（1:20比例）静脉注射到受致命照射的Ly5.1+野生型同类小鼠的尾静脉中。Ly5.2+细胞百分比评估的供体再填充百分比(一个)，Ly5.2+CD11b+细胞百分比(B类)，Ly5.2+B220+细胞百分比(C类)和Ly5.2+CD3+细胞百分比(D类)外周血流式细胞术检测。
图3
图3
投标-缺陷小鼠的死亡率增加，肿瘤发病率增加。(一个)38个野生型和74个野生型的Kaplan-Meier生存图投标-24个多月后监测到缺陷小鼠。投标−/−小鼠死亡率增加（p=0.003），肿瘤死亡时间缩短（p=0.01）。(B类)肿瘤发病率。在死于肿瘤的小鼠中，CMML在投标-缺乏型和野生型极显著（p=0.002）。
图4
图4
大规模肝脾肿大是CMML的典型表现投标-缺陷小鼠。(一个)投标-患有大量肝脾肿大和淋巴结病的缺陷小鼠。(B类)相同的脾脏投标-缺陷小鼠(左边)与年龄匹配的野生型脾脏相关(正确的).
图5
图5
(一个)白血病投标-缺陷小鼠显示成熟单核细胞和粒细胞增加。外周血May-Grunwald-Giemsa染色20×显示白细胞增多症主要由成熟的髓系成分组成。(B类)骨髓，May-Grunwald-Giemsa染色20×，显示骨髓增生性疾病的特征，伴有明显的髓样增生，主要由成熟粒细胞组成。(C类)外周血，May Grunwald-Giemsa染色100×。(D类)骨髓，May Grunwald-Giemsa染色100×。(E类)肝脏、苏木精和伊红（H&E）20×。(F类)脾脏，H&E 20×。肝脏和脾脏显示骨髓浸润和髓外造血。
图6
图6
(一个)投标−/−骨髓显示正常数量的祖细胞。同窝卵祖细胞群体的FACS染色图谱投标+/+或投标−/−骨髓（14-16个月龄）。谱系（Lin）鸡尾酒包括：CD3、CD4、CD8、B220、CD19、Ter119、Mac-1、Gr-1。林−，c-套件+，Sca-1−通过流式分选收集细胞，并对其进行CD34和FcγII/III染色，以描绘祖细胞的亚群。HSC定义为Lin−，c-套件高的，Sca-1高的骨髓红细胞祖细胞被定义为Lin−c-套件高的CD34型−FcγII/III洛，GMP定义为Lin−c-套件高的CD34型+FcγII/III高的，CMP定义为Lin−c-套件高的CD34型+FcγII/III型洛. (B类)已转移投标−/−白血病骨髓显示GMP扩张。白血病二次移植骨髓祖细胞的FACS染色图谱投标−/−骨髓显示lin增加否定，Sca1销售时点情报系统，c-套件销售时点情报系统细胞符合GMP细胞的扩增。骨髓免疫表型(C类)和脾脏(D类)代表性原发性白血病细胞投标-缺陷小鼠。流式细胞术分析显示髓样前体细胞和成熟单核细胞扩张。T细胞（CD3+、CD4+、CD8+）和B细胞（B220+）相对耗竭。血浆细胞（CD138+B220−）和巨噬细胞（F4/80+）未扩张。根据正向和侧向散射剖面在活细胞上选通样品。
图7
图7
(一个)白血病细胞来自投标-缺陷动物显示出恶性潜能。二次骨髓移植动物的显微镜分析显示肿瘤浸润多个器官。(一个)肝脏，H&E染色石蜡切片（20×）显示成熟单核细胞弥漫浸润。(B类)肺，H&E染色石蜡切片（20×）显示肿瘤浸润充满血管。(C类)脑，H&E染色石蜡切片（20×）显示肿瘤浸润阻塞血管并伴有出血性梗死。(D类)May Grunwald-Giemsa染色的外周血（100×）显示成熟的髓样成分。
图8
图8
投标-缺陷肿瘤是克隆性的，表现为染色体畸变。SKY的代表投标-缺乏白血病。假彩色染色体位于左边，倒置的DAPI带染色体位于中间的，分类染色染色体位于正确的肿瘤显示t（11；6）（红色方框）和多染色体三体（黄色箭头）。
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