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.2002年11月28日;21(54):8293-301.
doi:10.1038/sj.onc.1206118。

肝脏中β-catenin信号的新靶点参与谷氨酰胺代谢

附属公司

肝脏中β-catenin信号的新靶点参与谷氨酰胺代谢

阿克塞尔·卡多雷特等。 癌基因. .

摘要

Wnt/beta-catenin信号的不适当激活与肝细胞癌(HCC)的发生有关,但β-catenin的确切作用机制尚待阐明。为了在体内鉴定肝脏中β-catenin的靶基因,我们使用了抑制消减杂交技术,并在肝脏中表达活化的β-catentin的转基因小鼠,导致肝脏肥大。我们确定了三个参与谷氨酰胺代谢的基因,编码谷氨酰胺合成酶(GS)、鸟氨酸转氨酶(OAT)和谷氨酸转运体GLT-1。通过Northern印迹和免疫组织化学分析,我们证明这三个基因是由肝脏中β-catenin通路的激活特异性诱导的。在已知与肝细胞增殖相关的肝脏中携带激活的β-catenin信号的不同小鼠模型中,我们观察到这三个基因显著上调。GS和GLT-1的细胞分布与β-catenin活性平行。相比之下,在β-catenin信号依赖性诱导肝细胞增殖的肝脏中,未观察到这三个基因上调。此外,GS启动子在GS(+/LacZ)小鼠的肝脏中被腺病毒载体介导的β-连环蛋白过表达激活。引人注目的是,人类肝癌样本中GS基因的过度表达与β-连环蛋白的激活密切相关。总之,我们的结果表明GS是肝脏Wnt/beta-catenin途径的靶点。由于谷氨酰胺途径与肝癌发生的联系已经被证实,我们认为β-catenin对谷氨酰胺代谢的这三个基因的调节是肝癌发生的一个促成因素。

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