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.2002年11月；110(10):1493-501.
doi:10.1172/JCI16356。

非特异性炎症刺激对CD8T细胞介导的抗菌免疫的拯救作用

罗马A Tuma 1, 瑞尔·贾尼诺, 帕特里克·吉纳尔达, 英格丽德·莱纳, 埃里克·帕默
附属公司

非特异性炎症刺激对CD8T细胞介导的抗菌免疫的拯救作用

罗马A Tuma等。 临床研究杂志. 2002年11月.

摘要

通过过继转移病原特异性T细胞重建保护性免疫在细胞免疫受损患者中已取得成功。然而，体外扩增的CD8-CTL的体内有效性是可变的。例如，如果T细胞输注后48小时内发生挑战性感染，过继转移的单核细胞增生李斯特菌特异性CD8 CTL只能提供保护性免疫。在这里，我们显示转移的CTL在淋巴腔中持续存在数周，但在转移后的第一周内，它们对细菌挑战的反应降低。虽然在感染前不到48小时转移的T细胞增殖，但在感染前7天转移的T细胞死亡。值得注意的是，在T细胞输注时用抗CD40抗体治疗小鼠，可重新编程转移T细胞，使其增殖，并在7天后细菌攻击时产生保护性免疫。我们的研究首次证明，CD40介导的刺激可以独立于并发抗原暴露影响CD8 T细胞活化。通过短暂的非特异性炎症刺激调节CD8 T细胞长期反应性的能力对过继免疫治疗具有重要意义。

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数字

图1
图1
体外-扩增LLO91-99–特异性CD8 CTL具有效应表型，并在肽脉冲APC第二次体外刺激后7-14天保留不同的TCR Vβ谱。(一)用单克隆抗体染色CD8α、CD62L、Thy1.1、CD44、CD25和H2-K的CD8 CTL株d日四聚体与LLO络合91-99左面板：活CD8和Thy1.1 T细胞上的点图门控。中间和右侧面板：活体CD8 T细胞上的点图。上象限中的数字表示CD8 T细胞总数的百分比。(b条)LLO特异性溶解度百分比91-99–存在不同浓度LLO的特定CD8 CTL线91-99肽的测定方法51使用P815（H2）进行Cr释放试验d日)目标细胞。(c（c）)体外刺激后，通过标准细胞内细胞因子染色评估CD8 CTL株产生的TNF和IFN-γ。(d日)用TCR Vβ特异性抗体对CD8 CTL细胞系进行TCR Vα表达染色。LLO的百分比91-99-用每种TCR抗体染色的特异性CD8 CTL显示出来。数据是两个独立实验的代表。
图2
图2
CD8 CTL维持效应器表型，在转移到原始、同基因受体后不会增殖。(一–d日)6×10转让后三天和七天6Thy1.1 CD8 CTL进入Thy1.2 BALB/c受体，对脾细胞进行CD8α、Thy1.1、CD44、CD25和LLO染色91-99氢-Kd日四聚体。(一)活CD8 T细胞上的点图是门控的，Thy1.1阳性细胞的百分比(年轴）和LLO91-99(x个轴）。(b条)Thy1.1和LLO染色阳性的细胞绝对数91-99转移后第3天和第7天；每个点代表一只单独的鼠标。(c（c）)LLO公司91-99–转移前用CFSE标记特异性CD8 CTL，以及CFSE的百分比+提示转移后3天的Thy1.1 CD8 T细胞。(d日)LLO的激活标记物表达91-99–转移72小时后测定特异性T细胞。Thy1.1的着色显示在x个轴，并用LLO染色91-99氢-Kd日CD62L、CD25和CD44的四聚体和年轴。活CD8 T细胞上的点图被选通。(一,c（c），以及d日)点图代表每组三到四只小鼠。
图3
图3
洛91-99–特异性CD8 CTL对野生型具有高度的保护性免疫力单核细胞增生李斯特菌T细胞输注后30分钟或48小时（Lm）感染(一). T细胞受体没有受到LLO挑战的保护92系列 单核细胞增生李斯特菌CTL输注后30分钟，显示体内抗原特异性(b条). 每个器官的CFU显示在年对数刻度轴。指示了CTL转移和感染之间的时间间隔。对照组动物接受PBS，而实验组动物接受6×106LLO公司91-99–特定CD8 CTL*检测下限。数据是每组2到3只动物的平均值和SD，是两个独立实验的代表。
图4
图4
转移的CTL所产生的保护性免疫与感染72小时后的扩张相关。(一)我们注射了6×106T细胞进入受体，随后感染野生型单核细胞增生李斯特菌或LLO92系列 单核细胞增生李斯特菌转移后30分钟或48小时。感染72小时后，对脾细胞进行CD8α、Thy1.1和LLO染色91-99氢-Kd日四聚体。活体CD8淋巴细胞上的点图是门控的。Thy1.1的着色显示在年轴，四聚体染色x个轴。点图表示每组4-6只动物。(b条)CD8 CTL用CFSE标记，并转移到感染或未感染的受体小鼠中。转移Thy1.1 CFSE荧光72小时后+、LLO91-99–测定特异性T细胞。(c（c）)由Thy1.1和H2-K测定的转移T细胞绝对数d日四聚体在各种条件下绘制。车道1，Lm92系列CTL转移后30分钟感染；第2车道，CTL转移后30分钟Lm感染；3巷，CTL转移48小时后Lm感染；第4泳道，CTL转移后7天Lm感染；第5通道，无Lm感染，CTL转移后第3天；第6通道，无Lm感染，CTL转移后第7天；第7泳道，CTL转移后7天Lm感染。5、6和7在输注CTL前2天和1天以及感染后12小时腹腔注射100μg抗CD40抗体。每个点代表一个单独的鼠标*,†条件*和之间转移的T细胞绝对数量的差异†达到统计显著性(P（P）<0.05（学生）t吨测试）。
图5
图5
输注7天后，转移的CTL失去了保护性免疫力和扩张能力。抗CD40抗体（FGK45）治疗可防止保护性丧失。(一)收件人收到6×106LLO公司91-99–特定CTL并感染野生型单核细胞增生李斯特菌7天后。在感染72小时后，对肝脏和脾脏中的细菌进行计数。左面板：无FGK45；在CTL转移前2天和1天以及感染后12小时，对右侧面板100μg FGK45进行腹腔注射。对照组动物接受PBS(b条)左面板：LLO正向散射（FSC）91-99–在FGK45存在（灰度直方图）或不存在（黑线）的情况下转移后7天的特定CTL。右侧面板：每组2-3只小鼠的平均FSC强度。(c（c）)感染72小时后，对脾细胞进行CD8α、Thy1.1和LLO染色91-99氢-Kd日四聚体。右上象限显示CD8淋巴细胞总数的百分比。(d日)CTL转移和FGK45给药后两周，如一但在不感染受体的情况下，用LLO在体外重新刺激脾细胞91-99.存在不同浓度LLO的特异性溶解百分比91-99肽由标准品测定51铬释放测定，使用P815（H2d日)目标细胞。钻石，加上体内FGK45；正方形，不含体内FGK45。中的数据一是每组2到3只动物的平均值和SD，是两个独立实验的代表。点图位于c（c）代表五到六种动物。中的数据d日是两种动物的平均值和SD。
图6
图6
CD4 T细胞记忆不能恢复输注LLO的能力91-99–特异性CD8 CTL，在转移后7天扩大或授予保护性免疫力。(一)我们转移了6×106LLO公司91-99–特定CTL进入受体小鼠并感染野生型小鼠单核细胞增生李斯特菌7天后。感染前30分钟，50×106早于28天用LLO免疫BALB/c小鼠的脾细胞92系列 单核细胞增生李斯特菌注入CTL受体。感染后72小时，对脾脏和肝脏进行培养；细菌计数绘制在年轴。(b条)我们转移了6×106LLO公司91-99–感染LLO的受体小鼠的特异性CTL92系列 单核细胞增生李斯特菌提前28天以上。输注CTL七天后，受体感染了野生型单核细胞增生李斯特菌，72小时后，对脾细胞进行CD8α和Thy1.1染色，并用LLO染色91-99氢-Kd日四聚体。活CD8 T细胞上的点图被选通。Thy1.1的着色显示在年轴，四聚体染色显示在x个轴。右上象限中的数字表示CD8 T细胞总数的百分比。数据代表每组两只动物。
图7
图7
抗CD40抗体给药的时间决定了CTL对体内感染反应的结果。将CTL注入受体小鼠并用单核细胞增生李斯特菌7天后。感染72小时后测定肝脏和脾脏的细菌计数。动物在指定的时间点接受抗CD40抗体或同种对照。实验动物接受6×106感染前7天的CTL（1-4通道）。对照组动物腹腔注射PBS（第5和第6栏）。数据代表每组三只动物。CTL转染前1天、2天和感染后12小时的1巷CD40单抗；通道2、CD40单抗在CTL转移前1天和2天；通道3，CD40单克隆抗体感染后12小时；通道4，在CTL转移前1天、2天和感染后12小时进行同型控制；第5道，在CTL转移前1天、2天和感染后12小时进行同型控制；CTL转移前1天和2天以及感染后12小时，CD40单克隆抗体第6通道。检测下限，50。
图8
图8
体内CD40刺激促进记忆性T细胞与输注效应性T细胞的分化。(一)将CTL注入1天和2天前接受抗CD40抗体的受体小鼠。受试者在7天后被感染，并在感染12小时后再次服用抗CD40抗体。三周后，小鼠被重新注入10万只野生型单核细胞增生李斯特菌72小时后，对脾细胞进行CD8α、Thy1.1和CD62L染色，并用LLO染色91-99氢-Kd日四聚体。活CD8 T细胞上的点图被选通。Thy1.1显示在年轴，四聚体染色显示在x个轴。上象限中的数字表示CD8 T细胞总数的百分比。(b条)在CTL输注后30分钟，在未注射抗CD40抗体的情况下感染受体小鼠。3周后对这些受试者进行挑战，并按照一这些地块代表每组三只动物。
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