Increased mitochondrial mass in mitochondrial myopathy mice

doi:10.1073/pnas.232591499

比较研究

.2002年11月12日；99(23):15066-71.

doi:10.1073/pnas.232591499。 Epub 2002年11月4日。

线粒体肌病小鼠线粒体质量增加

安娜·雷登伯格¹, 罗尔夫·维博姆, 汉斯·威廉姆森, 卡罗琳·格拉夫, 海蒂·H·维纳, 史蒂文·J·伯顿, 安德斯·奥尔德福尔斯, 哈坎·韦斯特布拉德, 尼尔斯·戈兰·拉尔森

附属公司

PMID： 12417746
预防性维修识别码：第137544页
内政部： 10.1073/pnas.232591499

比较研究

线粒体肌病小鼠线粒体质量增加

安娜·雷登伯格等。美国国家科学院程序. 2002.

.2002年11月12日；99(23):15066-71.

doi:10.1073/pnas.232591499。 Epub 2002年11月4日。

作者

附属

¹瑞典哈丁奇医院卡罗林斯卡研究所医学营养与生物科学系。

PMID： 12417746
预防性维修识别码：项目经理137544
内政部： 10.1073/pnas.232591499

摘要

我们通过破坏小鼠骨骼肌中线粒体转录因子A（Tfam）的基因，建立了线粒体肌病的动物模型。基因敲除动物出现肌病，肌肉纤维呈碎裂红色，线粒体异常堆积，骨骼肌呼吸链功能逐渐恶化。酶组织化学、电子显微镜和柠檬酸合成酶活性显示肌病小鼠骨骼肌线粒体质量显著增加。生化分析表明，线粒体质量的增加通过维持骨骼肌中的总ATP生成，部分补偿了呼吸链功能的降低。因此，线粒体质量增加是由呼吸链缺陷引起的，可能有助于改善受影响组织的能量平衡。令人惊讶的是，评估肌肉功能的体外实验表明，肌病小鼠的疲劳发展并没有更快，这表明总的ATP产生是足够的。然而，肌病小鼠的绝对肌力较低，尤其是在低刺激频率下。肌肉力量的减少可能是由于产生力量的肌动蛋白跨桥形成不足和/或Ca（2+）稳态失调所致。因此，ATP生成率的生化测量和体外生理学研究都表明，线粒体ATP生成减少对线粒体肌病的病理生理学可能不像以前认为的那样至关重要。

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数字

**图1。**
骨骼肌的分子特征。(一个)组织特异性重组的PCR分析*Tfam公司*4个月龄肌病小鼠不同组织中的基因座。基因敲除等位基因(*Tfam公司*⁻)仅存在于骨骼肌中。(B类)Southern印迹分析用于确定1、2和4个月大的肌病和对照小鼠的骨骼肌中mtDNA水平（上两个面板）和Northern印迹分析用于确定mtRNA水平（下两个面板）。膜首先与mtDNA探针杂交，然后与18S rRNA基因片段再杂交以控制负载。(C类)蛋白质印迹分析*Tfam公司*肌病小鼠和1个月龄、2个月龄和4个月龄对照小鼠骨骼肌中的COXII和肌动蛋白水平。

**图2。**
骨骼肌的形态学分析。一例肌病患者EDL肌肉组织切片分析(一个–C类)和控件(D类–F类)3个月大的老鼠。（比例尺，25μm）(一个和D类)苏木精/伊红染色。肌病小鼠有散在的萎缩纤维。(B类和E类)改良Gomori三色染色法。肌病小鼠中有许多RRF。(C类和F类)染色检测同时COX/SDH活性。肌病小鼠中出现蓝色的肌肉纤维缺乏环氧合酶，并含有线粒体的积聚。

**图3。**
骨骼肌的电子显微镜研究。肌病小鼠胫骨前肌超薄切片的电子显微照片(一个)和控制鼠标(B类)如图所示。（比例尺，2μm）肌病小鼠的骨骼肌中，尤其是肌膜下区域，线粒体明显增大。

**图4。**
骨骼肌呼吸链功能的生化测量。显示了肌病小鼠（M，黑条）和对照小鼠（C，白条）在1个月（1m）、2个月（2m）和4个月（4m）时骨骼肌的生化测量结果。条形表示平均值±SEM，星号表示统计显著性（*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01). (一个)CS活性（mmol/min/kg肌肉）。(B类)呼吸链酶复合物I和III（NADH细胞色素）的相对酶活性*c（c）*还原酶（NCR）、络合物I（NADH辅酶Q还原酶，NQR）、络合物II和III（SCR）以及络合物IV（COX）。图中以100%表示的相对酶活性分别对应于1个月龄、2个月龄和4个月龄时每单位CS活性的酶活性绝对比率：NCR、1.10、0.83和1.19；NQR，0.27、0.22和0.24；SCR，0.68、0.69和0.55；COX、1.82、1.97和1.94。(C类)每单位CS活动的MAPR测量结果。图中显示为100%的相对MAPR/CS分别对应于1个月龄、2个月龄和4个月龄时每单位CS活性的MAPR绝对比率：谷氨酸+琥珀酸（G+S）、0.30、0.35和0.33；TMPD+抗坏血酸（T+A），0.26、0.29和0.29；棕榈酰-我-肉碱+苹果酸（PC+M），0.07、0.07和0.06；琥珀酸+鱼藤酮（S+R），0.06、0.06和0.06。(D类)每公斤肌肉的MAPR测量结果。图中以100%表示的每公斤相对MAPR分别对应于1个月龄、2个月龄和4个月龄时每公斤骨骼肌的MAPR绝对比率（mmol ATP/min/kg肌肉）：G+S、15.4、15.5和15.6；T+A、13.6、13.0和13.6；PC+M，3.72、3.12和2.95；S+R、3.22、2.60和2.88。

**图5。**
骨骼肌的收缩功能。收缩参数由*在体外*对3至3.5个月大的肌病（填充符号）和对照（开放符号）小鼠骨骼肌的研究。(一个和B类)EDL肌肉的力-频率关系。肌病小鼠的绝对力通常较低，力-频率关系右移。(C类和D类)比目鱼肌的力-频率关系。肌病小鼠的力通常较低，力-频率关系略微向右移动。(E类)EDL疲劳刺激期间的强迫生产。(F类)EDL恢复期间的强制生产。

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