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.2002年10月；110(8):1083-91.
doi:10.1172/JCI15623。

caspase-1和IL-18介导小鼠缺血性急性肾小管坏死的中性粒细胞依赖性机制

维亚切斯拉夫·梅尔尼科夫 1, 莎拉·福贝尔, 布丽塔·西格蒙德, M斯科特·卢西亚, 达尼卡·柳巴诺维奇, 查尔斯·埃德尔斯坦
附属公司

caspase-1和IL-18介导小鼠缺血性急性肾小管坏死的中性粒细胞依赖性机制

维亚切斯拉夫·梅尔尼科夫等。 临床研究杂志. 2002年10月.

摘要

最近描述了caspase-1介导的促炎细胞因子IL-18在缺血性急性肾衰竭（ARF）中的损伤作用，我们在此报道了新开发的caspase抑制剂喹啉-Val-Asp（Ome）-CH（2）-OPH（OPH-001）对caspase-1、IL-18、中性粒细胞浸润、，缺血性ARF患者的肾功能。与经口服OPH-001治疗的缺血性ARF C57BL/6小鼠相比，其血尿素氮（BUN）和血清肌酐显著降低（100%），形态学急性肾小管坏死（ATN）评分显著降低。OPH-001显著降低缺血ARF期间caspase-1活性和IL-18的增加，并防止中性粒细胞浸润肾脏。为了评估中性粒细胞浸润的缺乏是否有助于预防缺血性ARF，建立了中性粒细胞耗竭模型。在缺血性ARF期间，中性粒细胞耗竭的小鼠血清肌酐略有降低（18%），但尽管肾脏中缺乏中性粒细胞浸润，但ATN评分没有降低。值得注意的是，患有ARF的中性粒细胞缺失小鼠肾脏中的caspase-1活性和IL-18显著增加。此外，IL-18抗血清治疗的患有缺血性ARF的中性粒细胞缺失小鼠的血清肌酐显著降低（75%），ATN评分显著降低（与经载体治疗的中性粒分子缺失小鼠相比）。这些结果提示了IL-18介导的缺血性ARF的一种新的中性粒细胞非依赖性机制。

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数字

图1
图1
OPH-001治疗的小鼠在功能上对缺血性ARF具有保护作用。在患有缺血性ARF的车辆治疗小鼠中，与非手术对照组相比，再灌注24小时和48小时时血清肌酐显著升高。在诱导缺血性ARF前用OPH-001治疗的小鼠中，与假手术对照组相比，血清肌酐在再灌注24小时和48小时时恢复正常*P（P）<0.01 vs.假手术**P（P）<0.01 vs.车用ARF，NS vs.假手术；n个24小时=8。+P（P）<0.05 vs.假手术；++P（P）<0.05 vs.车用ARF，NS vs.假手术；n个48小时和72小时时为6。车辆，车辆。
图2
图2
经OPH-001治疗的小鼠在组织学上可抵抗缺血性ARF。在诱导缺血前接受OPH-001治疗的小鼠与接受车辆治疗的小鼠相比，ATN评分显著降低*P（P）<0.001 vs.假手术**P（P）<0.001 vs.车用ARF；n个=6。
图3
图3
肾脏组织病理学（至少三个实验的可比切片和代表性图片）。(一)在患有缺血性ARF的车辆治疗小鼠中，外髓质外条纹中的近端小管显示出广泛损伤，上皮细胞坏死，局部剥落。偶尔有凋亡细胞（箭头所示）。坏死小管（箭头）周围的间质中有大量中性粒细胞团块。(b条)在患有缺血性ARF的OPH-001治疗小鼠中，肾小管基本上完好无损，只有肾小管细胞质局部脱落，刷状缘损失最小。中性粒细胞不明显。(c（c）)在患有缺血性ARF的中性粒细胞缺失小鼠中，外髓质外条纹中的近端小管显示出广泛损伤，上皮细胞坏死和脱落。中性粒细胞不明显，但仍有广泛的肾小管坏死。(d日)在用IL-18中和抗血清治疗的中性粒细胞缺失小鼠中，肾小管坏死较少。小管大部分完好无损，只有管状细胞质局部脱落。中性粒细胞不明显。
图4
图4
OPH-001治疗的小鼠caspase-1活性降低(一)，IL-18蛋白(b条)中性粒细胞浸润(c（c）)在患有缺血性ARF的小鼠肾脏中。(一)与车用处理小鼠相比，OPH-001导致caspase-1活性正常化*P（P）<0.05 vs.假手术**P（P）<0.05 vs.车用ARF，NS vs.假手术；n个= 4. (b条)IL-18蛋白（ECL测定）在缺血性ARF中升高。与车辆处理小鼠相比，OPH-001导致IL-18正常化*P（P）<0.01 vs.假手术**P（P）<0.01 vs.车用ARF，NS vs.假手术；n个= 4. (c（c）)中性粒细胞浸润（中性粒细胞/mm2)在车用治疗的缺血性ARF小鼠中增加，而在OPH-001治疗的缺血性AR小鼠中预防*P（P）<0.01 vs.假手术**P（P）<0.01 vs.车用ARF，NS vs.假手术；n个=5。
图5
图5
中性粒细胞缺失小鼠对缺血性ARF有轻微的功能保护(一)并且在组织学上对缺血性ARF没有保护作用(b条). (一)车辆治疗的缺血性ARF（中性粒细胞）小鼠的血清肌酐增加+). 患有缺血性ARF的中性粒细胞缺失小鼠（中性粒细胞–)与中子相比，血清肌酐略有下降+老鼠*P（P）<0.001 vs.假手术**P（P）<0.05 vs.中子+ARF、，P（P）<0.001 vs.假手术；n个= 8. (b条)髓质外侧ATN的组织学评分与中性粒细胞相同+如中子–老鼠*P（P）<0.001 vs.假手术**P（P）<0.001 vs.sham，NS vs.neutro+;n个= 7. 如图6c所示，尽管预防了缺血性ARF小鼠肾脏中性粒细胞浸润，但仍缺乏保护。
图6
图6
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1活性(一)，IL-18蛋白(b条)中性粒细胞浸润(c（c）)和IL-18的活性形式(d日)在患有缺血性ARF的中性粒细胞缺失小鼠的肾脏中。(一)两种载体处理（中子）的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1活性均增加+)中性粒细胞缺失（中性粒细胞–)ARF小鼠*P（P）<0.001 vs.假手术**P（P）<0.001 vs.sham，NS vs.neutro+;n个= 5. (b条)通过检测前IL-18和活性IL-18的ECL分析测定IL-18蛋白。中性粒细胞缺血ARF中IL-18增加+以及中子–患有缺血性ARF的小鼠与病态对照组的比较。IL-18在中子中较高+小鼠比中微子–老鼠*P（P）<0.001 vs.假手术**P（P）与假手术相比<0.01，P（P）与中性粒细胞相比<0.01+;n个= 11. (c（c）)中性粒细胞浸润（中性粒细胞/mm2)缺血ARF中微子增加+并在中子中被阻止–患有缺血性ARF的小鼠*P（P）<0.01 vs.假手术**P（P）<0.01 vs.车用ARF，NS vs.假手术；n个= 7. (d日)中性粒细胞中全肾匀浆中活性IL-18蛋白（18kDa）的免疫印迹分析无差异+与中子–患有缺血性ARF的小鼠。重组小鼠IL-18（PeproTech Inc.，Rocky Hill，New Jersey，USA）用作阳性对照（Pos）。图中显示了三个独立实验的代表性图片。
图7
图7
用IL-18中和抗血清治疗的中性粒细胞缺失小鼠均具有功能性(一)和组织学上(b条)防止缺血性ARF。在肾蒂夹持前24小时向小鼠注射中性粒细胞清除抗体RB6-8C5（中性粒细胞–)然后在肾蒂夹持前40分钟和夹持释放前40分钟注射抗IL-18抗血清或载体。(一)车内中子–患有缺血性ARF的小鼠，与假手术对照组相比，血清肌酐显著增加。中性粒细胞–与ARF小鼠相比，AS小鼠的血清肌酐显著降低*P（P）<0.01 vs.假手术**P（P）<0.01 vs.车用ARF，NS vs.假手术；n个= 8. (b条)车内中子–患有缺血性ARF的小鼠，与病态对照组相比，ATN评分显著增加。中性粒细胞–在诱导缺血性ARF之前用AS治疗的小鼠，与车用中子治疗的小鼠相比，ATN评分显著降低–ARF小鼠*P（P）<0.001 vs.假手术**P（P）与车用ARF相比<0.01；n个= 4.
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参考文献

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