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.2002年10月15日;100(8):2957-64.
doi:10.1182/血液。V100.8.2957。

5-Aza-2'-脱氧胞苷(decitabine)治疗骨髓增生异常综合征患者中高甲基化P15/INK4B基因的去甲基化

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5-氮杂-2-脱氧胞苷(decitabine)治疗骨髓增生异常综合征患者中高甲基化P15/INK4B基因的去甲基化

迈克尔·达斯卡拉基斯等。 血液. .
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摘要

p16和p15是细胞周期素依赖性激酶的2种抑制剂,在血液肿瘤中经常发生甲基化。地西他滨或5-Aza-2'-脱氧胞苷可在体外逆转这些基因的高甲基化,低剂量地西他滨治疗可改善约50%的高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者的细胞减少和细胞过度增殖。我们使用甲基化敏感引物延伸分析(Ms-SNuPE)定量甲基化和变性梯度凝胶电泳(DGGE)检测了高危MDS患者骨髓单个核细胞中p15和p16甲基化状态和亚硫酸氢-DNA测序以区分单个甲基化等位基因。用免疫组织化学方法连续检测骨髓活检中p15的表达。23例患者中有15例(65%)检测到5'p15基因区域的高甲基化,而所有患者的5'p16区域均未甲基化。在至少接受一个疗程的地西他滨治疗后的12名高甲基化患者中,9名患者的p15甲基化水平下降,并与临床反应相关。DGGE和序列分析表明个别等位基因的低甲基化诱导。8例p15高甲基化患者骨髓活检中p15蛋白的免疫组织化学染色显示,4例患者的p15蛋白表达较低或缺失,在去甲他滨治疗期间被诱导至正常水平。总之,甲基化抑制剂治疗后,MDS患者中频繁的选择性p15甲基化被逆转。在最初的去甲基化疗程后,部分去甲基化表观基因型的出现和正常p15蛋白表达的重建表明,药物去甲基化可能是导致MDS血液反应的机制。

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