Evaluation of 2-deoxy-D-glucose as a chemotherapeutic agent: mechanism of cell death

doi:10.1038/sj.bjc.6600547

.2002年9月23日；87(7):805-12.

doi:10.1038/sj.bjc.6600547。

2-脱氧-D-葡萄糖作为化疗药物的评价：细胞死亡机制

右左后¹, F W张, D Gius公司

附属公司

PMID： 12232767
预防性维修识别码：项目经理2364258
DOI（操作界面）： 10.1038/sj.bjc.6600547

2-脱氧-D-葡萄糖作为化疗药物的评价：细胞死亡机制

右左后等。英国癌症杂志. 2002.

.2002年9月23日；87(7):805-12.

doi:10.1038/sj.bjc.6600547。

作者

左后右¹, F W张, D Gius公司

附属

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院阿尔文·J·斯特曼癌症中心外科。aftr@msnotes.wustl.edu

PMID： 12232767
预防性维修识别码：项目经理2364258
DOI（操作界面）： 10.1038/sj.bjc.6600547

摘要

营养缺乏已被证明会导致癌细胞死亡。为了利用营养剥夺作为抗癌治疗，我们在体外研究了抗代谢产物2-脱氧-D-葡萄糖对乳腺癌细胞的影响。这种化合物已被证明能抑制葡萄糖代谢。用2-脱氧-D-葡萄糖治疗人类乳腺癌细胞株会导致细胞生长以剂量依赖性的方式停止。2-脱氧-D-葡萄糖治疗可降低3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物转化试验测定的细胞存活率和克隆形成存活率，表明2-脱氧D-葡萄糖可导致乳腺癌细胞死亡。发现2-脱氧-D-葡萄糖诱导的细胞死亡是由于细胞凋亡，如半胱天冬酶3活性的诱导和聚ADP核糖聚合酶的切割所证明的。通过Western blot分析测定，经2-脱氧-D-葡萄糖处理的乳腺癌细胞表达更高水平的谷氨酸转运蛋白，并且与未经处理的乳腺肿瘤细胞相比，其葡萄糖摄取增加。从这些结果中，我们得出结论，2-脱氧-D-葡萄糖治疗通过激活凋亡途径导致人类乳腺癌细胞株死亡。我们的数据表明，经2-脱氧-D-葡萄糖治疗的乳腺癌细胞通过最初表达高水平的葡萄糖转运蛋白而加速自身的死亡，葡萄糖转运蛋白允许增加2-脱氧D-葡萄糖的摄取，并随后诱导细胞死亡。这些数据支持以葡萄糖代谢为靶点，通过2-脱氧-D-葡萄糖等药物进行化疗干预。

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数字

图1
(A类)葡萄糖和2-脱氧-D-葡萄糖的结构比较。2DG和葡萄糖在第二个碳上不同。(B类)2-DG动作示意图。2DG通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，并被己糖激酶磷酸化。由于细胞内磷酸酶2-DG-PO水平较低₄被困在牢房里。二维订单₄无法进行进一步的新陈代谢。细胞内高水平的2-DG-6-PO₄引起己糖激酶的变构和竞争性抑制。这会抑制葡萄糖代谢。

图2
2-DG对乳腺癌细胞株生长的影响。SkBr3和MDA/MB468乳腺癌细胞系在不存在或存在各种浓度的2DG的情况下生长。在第0天添加2DG，并且在实验期间未改变培养基。每天测定细胞数。每个点代表三个重复的培养基。

图3
2DG治疗后克隆存活率。用不同浓度的2DG处理SkBr3细胞4h，然后在低密度下进行再植。在电镀后14天对菌落进行计数，那些含有25个或更多细胞的菌落得分为阳性。每个点代表三个重复的培养基。

图4
2DG处理后的MTT转换。将SkBr3、MDA/MB468和MCF7细胞与指定浓度的2DG一起孵育4小时。加入MTT，用分光光度法测定还原的甲赞产物的量。结果以对照未处理细胞的百分比表示。

图5
2DG处理的SkBr3细胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3激活。用16 mM（M）根据制造商的说明，采集细胞并使用分光光度法测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活性。在16 m培养的细胞中添加底物前30 min添加caspase 3抑制剂DEVD-FMKM（M）2DG 6 h。每个点代表三份培养物的平均值。对照细胞仅在培养基存在下孵育6小时。

图6
2-DG处理的SkBr3细胞激活PARP。用12 mM（M）2DG或2μM（M）staurosporine（+对照）。使用PARP单克隆抗体进行Western blot分析。显示正常（未分离）和PARP裂解产物。

图7
用2-DG处理的乳腺癌细胞系中的Glut-1转运蛋白水平。用2DG处理SkBr3乳腺癌细胞48或72小时，8 mM（M）2DG（8）或不带2DG（0）。分离蛋白质，在10%聚丙烯酰胺凝胶上分离大小。使用多克隆抗谷氨酸-1抗体进行Western blot。阳性对照是从人胎盘分离的蛋白质和从注射的谷氨酸1分离的膜爪蟾卵母细胞（+对照）。假注射卵母细胞作为阴性对照（阴性对照）。显示谷蛋白1。分子量标记被标记。去除谷氨酸1抗体后，蛋白印迹与抗肌动蛋白抗体反应（下面板）。

图8
经2-DG处理的SkBr3细胞的葡萄糖摄取。SkBr3细胞用8μM（M）2-DG和[¹⁴C] 测量3-O-甲基葡萄糖摄取。细胞松弛素B（50μM（M）)与放射性葡萄糖同时添加。

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