Tumor-associated macrophages express lymphatic endothelial growth factors and are related to peritumoral lymphangiogenesis

doi:10.1016/S0002-9440(10)64255-1

.2002年9月；161(3):947-56.

doi:10.1016/S0002-9440（10）64255-1。

肿瘤相关巨噬细胞表达淋巴管内皮生长因子并与瘤周淋巴管生成有关

塞巴斯蒂安·肖普曼¹, 彼得·伯纳, 约翰内斯·施特克尔, 罗曼娜·卡尔特, 罗伯特·乌尔里奇, 卡罗拉·考西格, 恩斯特·克里胡伯（Ernst Kriehuber）, 卡塔琳·纳吉, 卡里·阿利塔罗, 顿切·克雅什基（Dontscho Kerjaschki）

附属公司

PMID： 12213723
PMCID公司：项目经理1867252
内政部： 10.1016/s002-9440（10）64255-1

肿瘤相关巨噬细胞表达淋巴管内皮生长因子并与瘤周淋巴管生成有关

塞巴斯蒂安·肖普曼等。美国病理学杂志. 2002年9月.

.2002年9月；161(3):947-56.

doi:10.1016/S0002-9440（10）64255-1。

作者

附属

¹奥地利维也纳大学病理学系。

PMID： 12213723
PMCID公司：项目经理1867252
内政部： 10.1016/S0002-9440（10）64255-1

摘要

淋巴结转移的形成是肿瘤细胞广泛扩散的第一步，预示着不良的临床预后。淋巴管通常出现在肿瘤周围基质内，尽管淋巴管生成血管内皮生长因子（VEGF）-C和-D是由肿瘤细胞产生的。在一组精心挑选的人类宫颈癌（pT1b1期）标本中，我们通过定量免疫组织化学和原位杂交证明，瘤周基质中的淋巴微血管密度显著增加，基质细胞的一个子集表达大量VEGF-C和VEGF-D。产生这些血管生长因子的细胞密度与瘤周炎性基质反应、淋巴微血管密度相关，并间接与瘤周癌性淋巴管炎和淋巴结转移频率相关。通过一组巨噬细胞特异性标记物（包括CD68、CD23和CD14）的表达，在原位将VEGF-C和VEGF-D产生的基质细胞鉴定为激活的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的子集。这些TAM还表达VEGF-C和VEGF-D特异性酪氨酸激酶受体VEGFR-3。由于TAM来源于循环中的单核细胞，因此在外周血中搜索表达VEGFR-3的TAM的候选前体时，发现CD14阳性、表达VEGFR3的单核细胞核的一个亚组分，但未能表达VEGF-C和VEGF-D。只有在与肿瘤坏死因子α、脂多糖、，或VEGF-D使这些单核细胞开始从头合成VEGF-C。总之，VEGF-C表达的TAM在肿瘤周围淋巴管生成和随后在人类癌症中的传播中发挥着新的作用。

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数字

**图1。**
淋巴管的识别(**A–F**)在子宫颈pT1b1期鳞状细胞癌代表性病例的连续连续切片中。答：所有血管都有免疫标记(箭头)抗CD34抗体不区分淋巴和血管内皮细胞。除了几条血管，包括小动脉(箭头)在肿瘤基质内，肿瘤内也标记有两条血管（Tu）。**B类：**用兔抗足蛋白抗体标记的连续切片，显示六个穿过淋巴管的切片(箭头)，而其他船只(箭头)上一节CD34抗体标记的是足蛋白阴性的血管。**抄送：**下一个连续切片用标记相同淋巴管的兔抗LYVE 1 IgG免疫染色(箭头)作为前一水平的足蛋白。血管没有标记(箭头).D–F：用小鼠足蛋白抗体（绿色，D类)和兔抗LYVE 1 IgG抗体（红色，E类)显示同一淋巴管上两个标记物的完美重叠（黄色，F类).G–I：瘤周淋巴管的联系(**G公司**)，CD68阳性TAM(**H（H）**)和VEGF-C产生细胞(我)子宫颈鳞状上皮癌连续切片。**德国：**淋巴管（Ly）是浸润性癌（Tu）周围肿瘤周单核浸润内的局部兔抗足蛋白抗体。高：CD68型⁺TAM位于肿瘤附近，并围绕淋巴管（以绿色勾勒；位置由上一节推断，表明在本节中放大倍数较高的血管中没有红细胞）。我：VEGF-C在肿瘤细胞（Tu）和瘤周炎性细胞中以颗粒形式表达(箭头)其中一些与侵袭肿瘤的表面有关(箭头). 原始放大倍数：×350(**A–C**); ×600 (**D–F**); ×420 (**G–I型**).

**图2。**
淋巴管密度与临床参数的相关性。答：与正常宫颈组织相比，低度鳞状上皮内病变（LSILs）、高度鳞状上皮间病变（HSILs）和鳞状细胞宫颈癌（Ca）的LMVD明显升高，但未达到统计学意义。(*P（P）*=0.078，克鲁斯卡尔·沃利斯试验）。**B类：**LMVD与炎性基质反应的分级有显著相关性（1，无；2，中度；3，致密均质炎性浸润）(*P（P）*=0.012，Kruskal-Wallis试验）。**抄送：**LMVD在有肿瘤细胞侵袭癌周淋巴管的宫颈癌中显著增加（阳性），而在无肿瘤细胞侵袭癌周淋巴管的宫颈癌中显著增加（阴性）（11.39±1.62与6.06 ± 1.36) (*P（P）*=0.014，Mann-Whitney试验）。**医生：**VEGF-C表达的瘤周细胞数量与浸润性癌症和LSIL的炎性基质反应等级相关(*P（P）*=0.043，Kruskal Wallis试验）。**电子邮箱：**在pT1b1期鳞癌中，VEGF-C阳性基质细胞≤35的LMVD显著低于VEGF-C-阳性细胞>35的鳞癌（6.11±1.53）与10.87 ± 1.45) (*P（P）*=0.014，Mann-Whitney检验），使用35个VEGF-C阳性基质细胞的中值作为临界值。**传真：**肿瘤细胞的淋巴管浸润与淋巴结转移高度相关(*P（P）*=0.008，X平方检验）。

**图3。**
VEGF-C表达细胞的定位就地杂交(A类)和免疫荧光(B类).答：VEGF-C mRNA的表达通过就地瘤周间质内细胞的杂交浓度最高，其中一些直接位于表面(箭头)浸润性肿瘤扩展（T）。肿瘤细胞也表达少量VEGF-C mRNA(箭头). 这些结果对四种不同的患者具有代表性。对于阴性对照，用感测探针进行杂交，未发现信号（数据未显示）。**B类：**当VEGF-C和淋巴管通过双重免疫荧光和共焦激光扫描显微镜共同定位时，单个或成簇的VEGF产生细胞（绿色通道）经常与足蛋白标记的淋巴管壁（红色通道）相邻。用碘化丙啶（蓝色通道）进行核复染。原始放大倍数：×600(A类); ×2500 (B类).

**图4。**
将VEGF-C和VEGF-D诱导的瘤周细胞鉴定为TAM。采用双标记共聚焦激光扫描显微镜对宫颈癌石蜡切片进行分析。VEGF-C表达细胞（绿色通道）在**左侧列**，反标记抗体显示在红色通道中。该分析表明，VEGF-C表达细胞也被标记有CD68、HLA-DR、部分CD16、CD23、CD45和VEGF-D特异性抗体。细胞核被碘化丙啶（蓝色通道）复染。原始放大倍数，×2500。

**图5。**
VEGFR-3和VEGF-C在瘤周基质和CD14亲和纯化的循环人单核细胞中的共表达。在瘤周组织中，VEGF-C（绿色通道）和VEGFR-3（红色通道）同时由相同的TAM共同表达，并共同定位于颗粒室中的细胞质内，可能位于内体或溶酶体中。相反，圆形CD14亲和纯化单核细胞在其表面膜和核周隔室（可能是内质网）中表达VEGFR-3，但不表达VEGF-C⁺通过荧光激活细胞分选法在四个不同的患者中检测到表达VEGFR-3的细胞，平均达到～60%。用外源性VEGF-D和TNF-α诱导培养这些细胞*从头开始*VEGF-C的合成。当与VEGF-D（1μg/ml，30分钟，37°C）孵育时，它们保持圆形，TNF-α（50 U/ml，30 min，37°C）诱导细胞扁平化和受体-配体的内吞作用，类似于观察到的TAM体内.原始放大倍数，×2500。

**图6。**
A类和**B类：**RT-PCR检测用TNF-α和LPS激活单核细胞产生VEGF-C和VEGF-D mRNA。通过CD14亲和纯化从外周血中分离单核细胞(A类)或淘析(B类)以避免激活。这些细胞组成性表达VEGFR-3（787 bp），但不表达VEGF-C（567 bp）和VEGF-D（525 bp）。用TNF-α（50 U/ml）或LPS（50 U/ml，30分钟）培养可快速启动VEGF-C和VEGF-D mRNA的生成。**抄送：**巨噬细胞相关肿瘤细胞系U937在不受刺激的情况下组成性地产生CD68和CD23，以及VEGF-C和VEGFR-3。

**图7。**
VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3蛋白在分离培养的淋巴管内皮细胞（对照）和人类巨噬细胞相关细胞系U937的裂解液中的表达。在十二烷基硫酸钠缓冲液中溶解组织和细胞，通过十二烷基硫酸酯钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白质，转移到硝酸纤维素上，并用VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3特异性多克隆抗体进行免疫印迹。在对照和U937细胞中检测到VEGF-C是一种~21kd的蛋白质，以及典型的二聚体和降解产物。除低聚物外，VEGF-D在U937细胞中也以～21-kd的带出现。VEGFR-3在U937细胞中以成熟的195-kd形式表达，并作为蛋白质水解处理的125-kd产物。

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