The histone deacetylase inhibitor SAHA arrests cancer cell growth, up-regulates thioredoxin-binding protein-2, and down-regulates thioredoxin

doi:10.1073/pnas.182372299

比较研究

.2002年9月3日；99(18):11700-5.

doi:10.1073/pnas.182372299。 Epub 2002年8月20日。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA抑制癌细胞生长，上调硫氧还蛋白结合蛋白-2，下调硫氧还毒素

丽莎·M·巴特勒¹, 周贤波, 徐伟生, 霍华德·谢尔, 理查德·里夫金, 保罗·A·马克, 维多利亚·M·里根

附属公司

PMID： 12189205
预防性维修识别码：项目经理129332
内政部： 10.1073/pnas.182372299

比较研究

组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA抑制癌细胞生长，上调硫氧还蛋白结合蛋白-2，下调硫氧还毒素

丽莎·M·巴特勒等。美国国家科学院程序. 2002.

.2002年9月3日；99(18):11700-5.

doi:10.1073/pnas.182372299。 Epub 2002年8月20日。

作者

丽莎·巴特勒¹, 周贤波, 徐伟生, 霍华德·谢尔, 理查德·里夫金德, 保罗·A·马克, 维多利亚·M·里根

附属

¹美国纽约州纽约市约克大道1275号斯隆-凯特琳纪念癌症中心，邮编：10021。

PMID： 12189205
预防性维修识别码：项目经理129332
内政部： 10.1073/pnas.182372299

摘要

亚甲酰苯胺羟肟酸（SAHA）是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的有效抑制剂，可在体内外引起多种肿瘤类型的生长停滞、分化和/或凋亡。SAHA正在进行癌症治疗的临床试验。HDAC抑制剂诱导培养细胞中少于2%的基因表达。在本研究中，我们发现SAHA诱导转化细胞中维生素D上调蛋白1/硫氧还蛋白结合蛋白-2（TBP-2）的表达。随着TBP-2 mRNA的表达增加，第二个基因硫氧还蛋白的表达减少。在瞬时转染试验中，HDAC抑制剂诱导TBP-2启动子构建，而这种诱导需要NF-Y结合位点。我们在此报告，与邻近组织相比，人类原发性乳腺和结肠肿瘤中TBP-2的表达降低。这些结果支持一种模型，在该模型中，转化细胞中基因子集（即包括TBP-2）的表达受到抑制，导致分化受阻，而SAHA转化细胞的培养导致这些基因的重新表达，导致生长停滞、分化和/或凋亡。

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数字

图1
SAHA诱导转化细胞中TBP-2 mRNA水平。将LNCaP前列腺癌和T24膀胱癌细胞与单独载体（0）或SAHA（2.5或7.5μM）培养指定时间。从细胞中提取总RNA，并用1.1-kb的Northern印迹法测定TBP-2的水平³²P标记的TBP-2 cDNA探针(上部对于每个细胞系）。用γ重新杂交斑点-³²P-标记的18S寡核苷酸探针，用于指示RNA负载，如图所示(下部对于每个细胞系）。共有六个转化细胞系获得了类似的结果。

图2
正常组织和肿瘤组织中TBP-2的表达。(一)多组织Northern印迹，含聚（A）⁺来自指示组织的RNA（克隆技术）与1.1-kb的³²P标记的TBP-2 cDNA探针(上部). 用2.0 kb的β-肌动蛋白探针对螺栓进行再混合，作为加载的对照(下部). 骨骼肌；每。bl.白细胞。，外周血白细胞。(b条)将含有从正常人类组织和肿瘤中提取的匹配cDNA样本（CLONTECH）的斑点杂交与1.1-kb³²P标记的TBP-2 cDNA探针。显示结肠和乳腺肿瘤（T）的样本，正常组织（N）的cDNA直接显示在每个相应的肿瘤样本的上方。

图3
用SAHA培养的转化细胞中TRX的表达。T24膀胱癌细胞与载体单独（0）或2.5或5μM SAHA培养6、15或24小时。提取RNA并通过Northern blotting分析TRX水平，使用500-bp³²P标记cDNA探针(顶部). 随后将这些印迹与1.1-kb重杂交³²P-标记的TBP-2 cDNA探针用于确认TBP-2的诱导(中部)和aγ-³²P-标记的18S寡核苷酸探针，用于指示RNA负载(底部).

图4
克隆的TBP-2启动子是功能性的，由SAHA诱导。用100 ng空pGL2载体、pGL2-SV40阳性对照载体或TBP-2构建物（−2026）转染293T细胞。(一)转染24小时后测量萤火虫发光。(b条)转染后12 h取出转染培养基，用含有DMSO或SAHA（0.5、1或2μM）的培养基替换。24小时后测量发光度，并对每个样品的总蛋白浓度进行归一化。折叠诱导是通过将存在SAHA的荧光素酶值与不存在SAHA时的荧光素酶值进行标准化来实现的。

图5
TBP-2启动子的缺失和突变分析。(一)假定TBP-2启动子区域和缺失突变体的示意图。转录因子结合位点在启动子中的位置如下：1，NF-κB结合位点；维生素D受体/维甲酸X受体反应元件；3、E2F结合位点；4、E盒；5、倒置CCAAT箱；6、CCAAT箱；7、E盒；8，TATA箱。(b条)缺失突变体的活性。通过PCR扩增人TBP-2基因5′侧翼不同长度的区域，并将荧光素酶基因上游克隆到pGL-2载体中。将构建体转染到293T细胞中，并测量荧光素酶活性。(*c（c）*)SAHA诱导缺失突变体。进行了如下平行实验b条除转染后12h加入SAHA外。荧光素酶活性根据总蛋白进行标准化。(d日)倒置的CCAAT盒对SAHA诱导至关重要。对分离的TBP-2启动子中的倒置CCAAT盒进行基于PCR的突变。然后将突变启动子克隆到pGL-2中，并转染到293T细胞中，无论是否进行SAHA（2μM）处理。带有反转CCAAT盒中突变的TBP-2启动子结构具有约8%的野生型启动子活性（未显示）。折叠诱导计算如下b条结果显示为三个独立转染的平均值±SD。

图6
NF-Y在TBP-2诱导中的作用。(一)NF-Y与TBP-2启动子中倒置的CCAAT盒的结合。电泳迁移率转移分析（1-4和8-10道）检测倒置CCAAT盒中的特定复合物形成。³²将P标记的野生型探针（20000 cpm，≈0.5 ng；第1道）与10μg核提取物孵育，核提取物由未经处理的（第2-7道）或7.5μM SAHA处理的（12 h）（第8-13道）T24细胞制备，不存在（第2道和第8道）或存在25 ng（×50）野生型（第3道和第9道）或突变型（第4道和第10道）寡核苷酸竞争物。对于超位移分析，核提取物与2μg兔抗NF-YA（第5和11道）、2μg山羊抗C/EBP（第6和12道）或2μg正常兔IgG（第7和13道）孵育。野生型探针竞争对手WT；Mut，突变体探针竞争对手；YA，抗NF-YA；C/E，反C/EBP。(b条)显性阴性NF-Y突变体（NF-YA29）降低SAHA对启动子的诱导。如图所示，将pGL2-TBP-2−2026启动子构建物（100 ng）与NF-YA29表达载体共转染，然后使用或不使用SAHA（2μM）处理24小时。

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