The function of TIF2/GRIP1 in mouse reproduction is distinct from those of SRC-1 and p/CIP

doi:10.1128/MCB.22.16.5923-5937.2002

.2002年8月；22(16):5923-37.

doi:10.1128/MCB.22.16.5923-5937.2002。

TIF2/GRIP1在小鼠繁殖中的功能不同于SRC-1和p/CIP

玛蒂娜·格欣¹, 曼纽尔·马克, 克里斯汀·丹尼菲尔德, 安德烈·迪里奇, Hinrich Gronemeyer公司, 皮埃尔·查姆本

附属公司

PMID： 12138202
PMCID公司：项目经理133972
内政部： 10.1128/立方米.22.16.5923-5937.2002

TIF2/GRIP1在小鼠繁殖中的功能不同于SRC-1和p/CIP

马丁·杰欣等。分子细胞生物学. 2002年8月.

.2002年8月；22(16):5923-37.

doi:10.1128/MCB.22.16.5923-5937.2002。

作者

马丁·杰欣¹, 曼纽尔·马克, 克里斯汀·丹尼菲尔德, 安德烈·迪里奇, Hinrich Gronemeyer公司, 皮埃尔·查姆本

附属

¹法国伊利科奇塞德克斯67404号CNRS/INSERM/ULP/Collège de France，Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire研究所。

PMID： 12138202
PMCID公司：项目经理133972
内政部： 10.1128/MCB.22.16.5923-5937.2002年

摘要

人类TIF2（hTIF2）是核受体辅激活剂p160家族的成员，包括SRC-1和p/CIP。尽管hTIF2及其小鼠同源物（GRIP1或mTIF2）的功能已在体外明确确立，但其生理作用仍不明确。在这里，我们产生了缺乏mTIF2/GRIP1的小鼠，并检查了它们的表型，特别强调生殖功能。TIF2（-/-）小鼠是可以存活的，但两性的生育能力都受到了损害。男性低生育率是由于精子发生缺陷（畸胎精子症）和年龄依赖性睾丸退化所致，TIF2的表达似乎对支持细胞与生殖细胞的粘附至关重要。女性低生育率是由于胎盘发育不全引起的，这很可能反映了面对发育中的胎盘的蜕膜基质细胞对母亲TIF2的需求。我们的结论是，TIF2在小鼠生殖功能中起着关键作用，而以前的报告并未显示SRC-1（-/-）或p/CIP（-/--）突变体的生育能力严重受损。因此，尽管三个p160辅活化子在体外检测中表现出强烈的序列同源性和类似的活性，但它们在体内发挥着不同的生理作用，因为它们的基因消除导致不同的病理。

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数字

**图1。**
小鼠TIF2基因的靶向破坏。（A）生成TIF2 KO小鼠的示意性策略：显示WT TIF2基因座、靶向载体、靶向等位基因L3、漂浮等位基因L2和带有L的等位基因的图表⁻在Cre介导的重组后删除。包含NID的外显子显示为NIDexon黑盒。指出了5′和3′探针的位置。显示TK-neo盒，loxP位置用开放三角形表示。箭头表示用于DNA基因分型的PCR引物（P1、P2和P3）的位置。Southern杂交获得的限制性片段的大小以千为单位。缩写：E，生态RI；K、，千磅我；H、，*Hin公司*dIII；B、，巴姆你好；服务提供商，*Spe公司*我；X、，*Xho公司*我；C、，克拉我；Bg中，*Bgl公司*II类；S、，囊I.（B）用于小鼠基因型的PCR诊断（见材料和方法）。

**图2。**
TIF2中生殖道的产后生长、生育和激素反应^−/−突变小鼠。（a）公TIF2和母TIF2的重量^+/+重量(n个分别为20和28）和TIF2^−/−突变体(n个分别为18和11）只小鼠。TIF2交叉产生的后代^+/−在第一个月内，每5天称重一次，然后从第30天到3个月大时，每月称重一次。星号表示WT和TIF2之间观察到的差异的显著性水平^−/−小鼠（*，*P（P）*< 0.05; 和***，*P（P）*< 0.001). 注意TIF2^+/−小鼠的生长速度与WT同窝小鼠相似（数据未显示）。（b）雌二醇对8周龄去势女性子宫生长的刺激作用。这个t吨试验未显示E2处理的WT之间子宫与体重的比率有任何显著差异(n个=8）和TIF2^−/−(n个=9）子宫。（c）TIF2的性能^−/−精子在体内使卵母细胞受精。三个月大的雄性（11 WT和10 TIF2^−/−)与超排卵WT（C57/B6）雌性交配。从输卵管收集的卵母细胞培养24小时。受精卵母细胞由两个发育良好的卵裂球组成，在涉及TIF2的交配中发生率显著降低^−/−男性（***，*P（P）*<0.001由t吨测试）。（d） TIF2中的较小测试^−/−突变体。在3个月大的小鼠中测量睾丸和体重（23 TIF2^−/−小鼠和22只WT小鼠）。TIF2显著降低了睾丸重量与体重的比值^−/−男性（***，*P（P）*<0.001由t吨测试）。（e）睾酮刺激前列腺生长。三个月大的小鼠（13 TIF2^−/−去势小鼠和14只WT小鼠），然后用睾酮治疗。这个t吨测试未显示任何显著差异。

**图3。**
TIF2中胎仔（a和b）和胎盘组织切片（c和d）的外部视图^+/−（a和c）和TIF2^−/−（b和d）E10.5妊娠。胎盘包括（i）由尿囊毛细血管穿过的绒毛膜板（C）；（ii）迷路区（L），由滋养层细胞链和胚胎外毛细血管网组成，其间点缀着母亲的血窦；（iii）海绵滋养层细胞（S），其中只有母体血液循环。面板a和b中的箭头指向胎盘分别显示在面板c和d中的胚胎。其他缩写：A，allantois；D、子宫蜕膜。棒材：100μm。

**图4。**
TIF2转录物在WT成人睾丸（a和b）中的定位以及WT和TIF2的免疫荧光染色（c到f）^−/−（−/−）带有针对TIF2的抗体的睾丸。（a和b）在这些面板（分别为反义探针和感测探针）中，通过计算机处理同一截面的明视野和暗视野后，ISH信号以假彩色显示。TIF2转录物存在于每个生精小管中，并且在小管的外围更为丰富。在WT中特异检测到强阳性免疫荧光信号，但在TIF2中未检测到^−/−支持细胞（将面板c和e与面板f进行比较）。将抗血清与免疫肽（d）预孵育后，在WT细胞中未观察到该信号，而在WT生殖系、肾小管周、肌上皮（MY）和Leydig（L）细胞中未发现该信号。其他缩写：ES，细长精子细胞；RS，圆形精子细胞；S、支持细胞；SP，精母细胞；T、生精小管。面板f中的条形代表100μm（a和b）、40μm（c、d和f）和15μm（e）。

**图5。**
WT和组织正常TIF2中睾丸中增殖细胞（a和b）和凋亡细胞（c和d）的检测以及附睾（e至h）的电子显微镜分析^−/−3个月大的小鼠。缩写：A，顶体；ES，细长精子细胞；五十、间质细胞；M、中期精母细胞；N、精子细胞核；PS，粗线期精母细胞；S、支持细胞；T、生精小管。罗马数字表示生精上皮周期的各个阶段（Russell等人[56]）。每个阶段都由生殖细胞类型的特定组合定义，周期对应于同一细胞组合的两个连续出现之间在生精小管的给定水平上发生的一系列变化。在正常小鼠中，有12个阶段，指定为I至XII。（a和b）BrdU标记细胞为棕色假彩色，DAPI核染色为蓝色假彩色；Leydig细胞中的棕色信号是纯细胞质的，对应于抗体与组织切片的非特异性结合。（c和d）棕色信号对应于含有DNA片段的细胞核。插图（d）显示了定位于生精小管外围的TUNEL阳性细长精子细胞的高倍放大。（f、g和h）箭头指向与核膜分离的顶体。面板h中的条形代表160μm（a和b）、100μm（c和d）、11μm（e和f）和4μm（g和h）。

**图6。**
TIF2中未成熟精子细胞的释放和脂滴积聚^−/−突变体。（a至i）WT和TIF2中睾丸和附睾的比较^−/−(^−/−)12个月时的突变体（面板b、c、d、f和h中的突变体来自同一突变体）。星号表示生精小管缺乏管腔，箭头表示脂滴。石蜡切片用苏木精和伊红染色（a至f），Epon切片只用四氧化锇染色（g和h）或四氧化锇和甲苯胺蓝染色（i）。缩写：D，圆形精子细胞脱落；E、附睾颅部上皮；ES，细长精子细胞；五十、间质细胞；LU，生精小管管腔；早发精母细胞；PS，粗线期精母细胞；RS，圆形精子细胞；RT，睾丸网；SY，符号；ST，直管；V、细胞间液泡；Z、精子。面板i中的条形代表160μm（a和b）、40μm（c到f）、80μm（g和h）和15μm（i）。

**图7。**
3个月大的TIF2受影响婴儿的共质体、凋亡（d）和细胞增殖（e）的光镜（a和b）和电镜（c）外观^−/−男性。（a、b和c）分别由粗线期精母细胞（PS）、圆形精细胞（RS）或细长浓缩精细胞（ES）形成的多核巨细胞（共质体[SY]）；注意，到目前为止，精子细胞衍生的共合体是最常见的。（d） TUNEL染色。（e） BrdU掺入缺乏圆形精子细胞的退化生精小管内的精母细胞（PR）。莱迪格细胞细胞质中的信号是假的（见图5的图例）。其他缩写：A，顶体；D、脱皮精子细胞；eES，早期伸长精子细胞；五十、间质细胞；M、线粒体鞘；MY，肌上皮细胞；N、细长精子细胞核；S、支持细胞；SA，共质体衍生的细胞质囊；SP，精母细胞；五、液泡。面板e中的条形代表15μm（a）、40μm（b、d和e）和3μm（c）。

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