Mice lacking paternally expressed Pref-1/Dlk1 display growth retardation and accelerated adiposity

doi:10.1128/MCB.22.15.5585-5592.2002

.2002年8月；22(15):5585-92.

doi:10.1128/MCB.22.15.5585-5592.2002。

缺乏父亲表达的Pref-1/Dlk1的小鼠表现出生长迟缓和加速肥胖

杨秀文¹, 辛西娅·M·斯马斯, 基钦·李, 约塞普·A·维莱纳, 金基宏, 恩俊云（Eun Jun Yun）, 南喜树

附属公司

PMID： 12101250
预防性维修识别码：项目经理133956
内政部： 10.1128/MCB.22.15.5585-5592.2002

缺乏父亲表达的Pref-1/Dlk1的小鼠表现出生长迟缓和加速肥胖

杨秀文等。分子细胞生物学. 2002年8月.

.2002年8月；22(15):5585-92.

doi:10.1128/MCB.22.15.5585-5592.2002。

作者

杨秀文¹, 辛西娅·M·斯马斯, Kichoon Lee公司, 约塞普·A·维莱纳, 基洪·金, 恩俊云（Eun Jun Yun）, 南喜树

附属

¹美国加州大学伯克利分校营养科学与毒理学系，邮编：94720。

PMID： 12101250
预防性维修识别码：项目经理133956
内政部： 10.1128/MCB.22.15.5585-5592.2002

摘要

前脂肪细胞因子1（Pref-1/Dlk1）抑制体外脂肪细胞分化，最近有报道称其为人类染色体14q32的父系表达印迹基因。对人类14号染色体缺失和母亲单亲二体症（mUPD）14的研究表明，一个或多个存在于14号染色体上的印记基因的错误表达会导致先天性疾病。我们制作了Pref-1基因敲除小鼠，以评估Pref-1在生长和体内脂肪生成中的作用，并确定Pref-1对mUPD的贡献。Pref-1-null小鼠表现出生长迟缓、肥胖、眼睑萎缩、骨骼畸形和血脂代谢产物增加。此外，在Pref-1-null小鼠中观察到的表型存在于含有父亲遗传的杂合子中，但不存在于那些具有母亲遗传的Pref-1-nul等位基因的杂合子中。我们的结果表明，Pref-1确实是父系表达的，对脂肪组织的正常发育和体内稳定非常重要。我们还表明Pref-1负责小鼠mUPD12和人类mUPD14中观察到的大多数症状。Pref-1-null小鼠可能是肥胖和人类mUPD14其他病理学的模型。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
有针对性地中断*首选-1*基因。（A）上图是野生型的示意图*首选-1*具有五个外显子的等位基因。Pref-1外显子由黑箱表示。中间的图显示了分别以pPNT-NEO和胸苷激酶（TK）作为阳性和阴性选择标记的靶向结构。下图显示了*首选-1*同源重组突变的等位基因。指出了用于Southern blot分析的探针和检测到的限制性片段的大小。E、，生态RI；H、，*Hin公司*dIII；X中，*Xba公司*I.（B）Southern blot分析生态RI-cut（3′探头）和生态RI公司-*Hin公司*从F制备dII切割（5′探针）小鼠尾部DNA₂F相互作用产生的小鼠₁杂合子(*首选-1*^+/−). 7.0-kb和5.5-kb带代表野生型等位基因，5.2-kb带和7.3-kb带表示*首选-1-*无效等位基因。（C）胚胎Pref-1的Western blot分析（E17.5）。使用抗小鼠Pref-1的多克隆抗体。胚胎是通过杂交产生的*首选-1*杂合子。通过选择性剪接和翻译后修饰（括号内）产生的多种形式的Pref-1在野生型中检测到，但在纯合型中未检测到(*首选-1*^−/−)胚胎。*，非特异性带，表示样品装载量相等。

**图2。**
缺乏Pref-1的小鼠的出生前和出生后生长迟缓和眼睑异常。（A）宫内生长迟缓。在E18.5，Pref-1-null胚胎比野生型胚胎小。胚胎由Pref-1杂合子（+/-）杂交产生。（B）眼睑营养不良。27天龄小鼠的前视图显示在BALB/cJ菌株背景下观察到的左眼睑或双眼眼睑缺陷。（C）骨骼畸形。箭头显示Pref-1-null小鼠胸骨不对称锯齿状，肋骨融合。（D） C57BL/6J背景Pref-1-null小鼠的生长迟缓。雌性和雄性野生型和Pref-1-null小鼠(n个=每组27至37）从21天大开始随意喂食高脂肪（45kcal%）饮食，并每隔4天称重。使用双尾进行统计t吨测试。对于雌性小鼠，从第21天到第68天，*P（P）*<0.01，从第72天到第76天，*P（P）*< 0.05. 对于雄性小鼠，从第21天到第52天，*P（P）*< 0.01.

**图3。**
缺乏Pref-1的小鼠的加速肥胖。（A）脂肪垫和器官重量相对于体重的百分比。从喂食高脂肪饮食的16周龄野生型（WT）和Pref-1-null小鼠中解剖脂肪库和器官(n个=每组7至10）。腹股沟脂肪垫；附睾脂肪垫；腹膜后脂肪垫；对位。，子宫旁脂肪垫；BAT，棕色脂肪组织。所有值均为平均值±标准误差。*，*P（P）*< 0.05; ∗∗,*P（P）*< 0.01. （B） 16周龄雌性小鼠腹股沟脂肪垫石蜡切片及脂肪细胞大小分布。用NIH Image软件测定每个样品至少300个细胞的大小（每组四只小鼠的平均值）。显示了细胞体积的分布。比例尺表示50μm。（C）脂肪组织和肝脏中脂肪细胞标记基因的表达。从喂食高脂肪饮食的16周龄野生型（W）和Pref-1-null（N）小鼠的脂肪组织中提取总RNA。

**图4。**
母系或父系遗传的小鼠*首选-1*-基因敲除等位基因(米−/+或+/第页−）分别具有与野生型或空白小鼠相似的表型。（A）雄性杂合子（+/-）和雌性野生型小鼠交配产生的E17.5胚胎中Pref-1蛋白的表达，反之亦然。Pref-1蛋白表达于米−/+杂合子，但不在+/第页−杂合子。（B） F的体重₁在21日龄和56日龄时对同窝婴儿进行了测量。数值为平均值±标准误差n个=每组5至13人。*，*P（P）*< 0.05; ∗∗,*P（P）*< 0.01. （C）脂肪垫重量（总白色脂肪，包括腹股沟、腹膜后和生殖脂肪）相对于体重的百分比（16周龄；n个=每组7至9人）。所有值均为平均值±标准误差。*，*P（P）*< 0.05. 使用双尾进行统计t吨测试面板B和C。

**图5：。**
的表达式*全球技术标准2*野生型和Pref-1-null小鼠的基因。的表达式*全球技术标准2*通过RT-PCR从全胚胎（E15.5）或白色脂肪组织（WAT）（16周）中检测。作为定量基因表达的参考，亲环素在与用于*全球技术标准2*.

**图6。**
缺乏Pref-1的小鼠的血脂代谢水平改变。（A、B和C）在16周龄的Pref-1-null和野生型（WT）小鼠中测量血清中的甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇水平，这些小鼠在3至16周期间进食高脂肪饮食。数值为平均值±标准误差n个=每组5至8个。使用双尾进行统计t吨测试*，*P（P）*< 0.05; ∗∗,*P（P）*< 0.01.

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1. Carlsson，C.、D.Tornehave、K.P.Lindberg、N.Galante、B.Billestrup、L.Michelsen、I.Larsson和J.H.Nielsen。生长激素和催乳素刺激大鼠前脂肪细胞因子-1/δ样蛋白在胰岛中的表达：内分泌胰腺发育和生长过程中的分子克隆和表达模式。内分泌138:3940-3948。-公共医学
1. Charlier，C.、K.Segers、D.Wagenaar、L.Karim、S.Berghmans、O.Jaillon、T.Shay、J.Weissenbach、N.Cockett、G.Gyapay和M.Georges。2001.包含calipyge（clpg）基因座的250-kb印迹域的人-兽比较测序和六个印迹转录本的鉴定：DLK1、DAT、GTL2、PEG11、抗PEG11和MEG8。基因组研究11:850-862。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Charlier，C.、K.Segers、L.Karim、T.Shay、G.Gyapay、N.Cockett和M.Georges。callipyge突变在不影响其印记状态的情况下，增强顺式表达中相关印记基因的表达。自然遗传学。27:367-369.-公共医学
1. Fokstuen、S.、C.Ginsburg、M.Zachmann和A.Schinzel。1999.母亲单亲双生子障碍14是宫内生长迟缓和早熟的原因。《儿科杂志》。134:689-695.-公共医学

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