Negative regulation of transcription by the type II arginine methyltransferase PRMT5

doi:10.1093/embo-reports/kvf136

.2002年7月；3(7):641-5.

doi:10.1093/embo-reports/kvf136。

II型精氨酸甲基转移酶PRMT5对转录的负调控

埃里克·法布里齐奥¹, 塞尔马·埃尔·梅萨奥迪, 乔兰塔·波拉诺夫斯卡, 怀孕保罗, 杰弗里·库克, 李金洪, 文森特·内格尔, 马蒂厄·罗塞特, 西德尼·佩斯卡, Alphonse Le Cam公司, 克劳德·萨达特

附属机构

PMID： 12101096
预防性维修识别码：项目编号：1084190
内政部： 10.1093/embo-reports/kvf136

II型精氨酸甲基转移酶PRMT5对转录的负调控

埃里克·法布里齐奥等人。 EMBO代表. 2002年7月.

.2002年7月；3(7):641-5.

doi:10.1093/embo-reports/kvf136。

作者

埃里克·法布里齐奥¹, 塞尔马·埃尔·梅萨奥迪, 乔兰塔·波拉诺夫斯卡, 怀孕保罗, 杰弗里·库克, 李金洪, 文森特·内格尔, 马修·罗塞特, 西德尼·佩斯卡, Alphonse Le Cam公司, 克劳德·萨达特

附属

¹法国蒙彼利埃塞德克斯5号Génétique Moleculaire研究所。

PMID： 12101096
预防性维修识别码：项目编号：1084190
内政部： 10.1093/embo-reports/kvf136

摘要

我们之前在cyclin E1启动子的转录起始位点区域发现了一个阻遏因子，它周期性地与一种非典型的高分子量E2F复合物（称为CERC）相关。天然CERC的纯化表明存在II型精氨酸甲基转移酶PRMT5，它可以在蛋白质中单或对称地二甲基化精氨酸残基。染色质免疫沉淀（ChIPs）表明，PRMT5与细胞周期蛋白E1启动子的转录起始位点区域特异性相关。ChIP分析还表明，这与精氨酸甲基化蛋白（包括组蛋白H4，PRMT5的体外底物）在同一启动子区的存在有关。PRMT5的强制表达与其在阻遏复合物中的存在一致，对细胞周期蛋白E1启动子活性和细胞增殖产生负面影响，这些影响需要其甲基转移酶活性。这些数据提供了第一个直接的实验证据，证明II型精氨酸甲基化酶参与转录和增殖的控制。

PubMed免责声明

数字

**图1。**Ⅱ型精氨酸甲基转移酶PRMT5存在于CERC中。(A类)PRMT5是天然CERC复合体的一个组成部分；亲和纯化CERC的MALDI-MS分析。显示了对应于PRMT5的单同位素肽。(B类)从CERM亲和柱或对照柱（ΔCERM）洗脱的蛋白质的蛋白质印迹分析证实了PRMT5在天然CERC中的存在。如图所示，用各种抗血清探测膜。(C类)ChIP显示PRMT5存在于*细胞周期蛋白E1*发起人体内.来自G的甲醛交联染色质₀-用PRMT5抗血清或对照抗体（抗Flag表位）免疫沉淀NIH 3T3细胞。用PCR对小鼠输入的染色质和免疫沉淀染色质进行分析*细胞周期蛋白E1*启动子片段（CE12，中心位于转录起始位点区域，包含CERM元件：-40，+46；CE6，中心位于启动子区域上游500 bp：-432，-526）或小鼠白蛋白基因。这些*细胞周期蛋白E1*启动子DNA片段存在于两个不同的核小体中。

**图2。**PRMT5对*细胞周期蛋白E1*基因转录和细胞增殖。(A类)通过小鼠驱动荧光素酶报告基因转染NIH 3T3细胞*细胞周期蛋白E1*启动子（pCEluc）或HSV TK启动子（pvTKluc），以及编码E2F1、DP1、PRMT5或酶失活PRMT5mut的表达载体组合，如图所示。所有细胞均与CMV–β-gal报告基因构建体共转染。结果以相对荧光素酶单位（RLU）表示，归一化为β-gal活性。(B类)爪蟾如图所示，卵母细胞注射pCEluc或pvTKluc，以及编码PRMT5或PRMT5mut的表达载体。荧光素酶活性正常化为β-gal值。(C类)将生长在盖玻片上的NIH 3T3细胞转染PRMT5或PRMT5mut表达载体以及用于鉴定转染细胞的CMV驱动的GFP表达质粒。20小时后，通过免疫荧光分析细胞内源性cyclin E1的表达。面板显示GFP阳性细胞中的Hoechst染色和cyclin E1免疫检测。(D类)对（C）中所述的几个实验进行量化。结果表示为表达内源性细胞周期蛋白E1蛋白的转染细胞百分比（GFP阳性）。(E类)PRMT5的强制表达阻断了G细胞₁PRMT5/GFP共转染体在G中同步₀通过血清耗竭和血清再刺激后，在刺激后24小时内通过BrdU掺入的免疫检测监测单个细胞进入S期。结果表示为GFP阳性细胞合并BrdU的百分比。(F类)过度表达PRMT5和cyclin E1的细胞恢复DNA合成。将编码CD20标记物和PRMT5的表达质粒与*细胞周期蛋白E*或空控制向量。使用双变量流式细胞术获得CD20阳性细胞的DNA图谱。这个年-轴显示G中细胞百分比的增加₀/G公司₁所示蛋白质表达的阶段。基线表示G的百分比₀/G公司₁模拟转染细胞中的细胞。

**图3。**ChIP分析揭示精氨酸残基上甲基化的蛋白质与转录起始位点区域的关联*细胞周期蛋白E1*发起人体内. (A类)来自G的交联染色质₀-用抗甲基精氨酸单克隆抗体或对照抗体（抗Flag表位）免疫沉淀NIH 3T3成纤维细胞。用定量PCR分析输入染色质和免疫沉淀染色质的1/1，以确定是否存在小鼠*细胞周期蛋白E1*启动子片段CE12或CE6，或对应于小鼠白蛋白基因（Alb）的片段。(B类)ChIP的表现如（A）所示，但使用了针对甲基化组蛋白H4（me-R3-H4）的抗血清。

**图4。**II型精氨酸甲基转移酶PRMT5在CERC阻遏功能中的作用。(A类)Rb和CERC相关的脱乙酰酶、赖氨酸和精氨酸甲基转移酶活性通过位于细胞周期蛋白E1启动子转录起始位点附近的单个核小体维持抑制。(B类)或者，CERC相关甲基转移酶活性的靶点是位于*细胞周期蛋白E1*发起人。

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