Involvement of the arcuate nucleus of the hypothalamus in interleukin-1-induced anorexia

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-12-05091.2002

.2002年6月15日；22(12):5091-9.

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-12-05091.2002。

下丘脑弓状核在白细胞介素-1诱导的厌食症中的作用

特蕾莎·M·雷耶斯¹, 保罗·E·萨维琴科

附属公司

PMID： 12077204
预防性维修识别码：项目经理6757734
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.22-12-05091.2002

下丘脑弓状核在白细胞介素-1诱导的厌食症中的作用

特蕾莎·M·雷耶斯等。神经科学. 2002.

.2002年6月15日；22(12):5091-9.

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-12-05091.2002。

作者

特蕾莎·M·雷耶斯¹, 保罗·E·萨维琴科

附属

¹索尔克生物研究所和医学研究基金会神经元结构和功能实验室，美国加利福尼亚州拉霍亚92037。

PMID： 12077204
预防性维修识别码：项目经理6757734
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.22-12-05091.2002

摘要

细胞因子介导的厌食症是“疾病行为”的一个组成部分，是慢性病治疗的一个重大障碍。根据参与摄食的肽能神经元的含量、IL-1受体的表达及其对系统IL-1的敏感性，我们假设下丘脑弓状核（ARH）参与调节系统性白细胞介素-1（IL-1）激发的厌食效应。发现IL-1（6微克/千克，静脉注射）可诱导ARH及其周围原-黑素皮质素和神经肽Y表达神经元的Fos表达。与预期相反，新生的谷氨酸钠治疗导致弓状核持续受损的大鼠表现出更为明显的抑制（25%）禁食20小时后用白介素-1治疗时，食物摄入量比未使用药物的对照组低。为了证实并进一步描述这一意外结果，在类似的范式中使用了第二种消融方法。为切断ARH主要投射物而进行刀切的动物对系统性IL-1的反应表现出更严重的食欲下降（相对于对照组，下降了60%）。这种效应至少表现出一定程度的特异性，因为刀伤不会改变IL-1对另一种中枢介导的急性期反应（发热）的影响，也不会改变另一种替代药物芬氟拉明引起的厌食症。这些结果不能支持假设的ARH介导的IL-1诱导的厌食症，而是可能表明该细胞组的净输出可以正常地抑制细胞因子诱导的食物摄入减少。

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数字

**图1。**
IL-1抑制剥夺诱导的喂养。*顶部，*静脉注射IL-1β（6μg/kg）后24小时内平均±SEM累积食物摄入量(*开放广场，*车辆；*填充方块，*注射IL-1）。*底部，*每个时间箱的食物摄入量。注射后2小时内，主要表现为IL-1诱导的食物摄入抑制。n个= 4; *与车辆处理值显著不同，第页< 0.005.

**图2。**
IL-1诱导弓状核Fos表达。*左侧，*IL-1诱导的Fos-IR(*棕色核*)在弓状核及其侧面邻接的富含POMC的区域中可见(底部). 盐水注射动物(顶部)弓状体内几乎没有Fos-IR。两张显微照片，45×。居中和*正确的，*ARH IL-1反应神经元的化学特征。偏振荧光(顶部)和更高倍率的亮场显微照片(底部)显示Fos IR的双重定位(*棕色核*)与POMC(中心)或NPY(*正确的*)mRNA(水或*黑色颗粒*). 大部分Fos-IR神经元对每个转录物显示阳性杂交信号(箭头)尽管标记为单个标记的细胞也很明显。ARH纵行可见双标记细胞，但在嘴侧最为突出。静脉注射6μg/kg大鼠IL-1后3小时处死大鼠。放大倍数：*顶部，*35×;*底部，*220×.美国心脏协会，下丘脑前区；外汇穹隆；我，正中隆起；*mp（最大功率）*室旁核内侧小细胞（后大细胞）部分；*VMH公司*，腹内侧核。

**图3。**
味精损伤评估。代表性控制的ARH段(顶部)和MSG-损伤(底部)动物。*左侧，*Nissl染色材料的检查显示，MSG损伤动物的ARH中有大量细胞丢失，细胞核的背内侧面有最明显的保留。*中部，*显示POMC mRNA表达的暗场显微照片。MSG损伤实际上消除了ARH本身的POMC细胞，尽管ARH外侧的阳性杂交神经元得以幸免。*正确的，*受损动物ARH中NPY mRNA的表达显著减弱，但未被消除，在细胞核腹内侧可以可靠地观察到少量表达。所有显微照片，50×。我，正中隆起；*VMH公司*腹内侧核；*第3版*，第三脑室。

**图4。**
MSG损伤大鼠IL-1诱导的进食抑制加重。对照组平均±SEM累积摄入量(*开放式广场*)和MSG损伤大鼠(*填充的正方形*)在注射IL-1之后以每只动物自身对载体注射的反应的百分比表示。MSG损伤动物(n个=10）与对照动物相比，注射后4小时的喂食抑制明显更强(n个= 8). 超过8小时后，受损动物的食物摄入量与对照值没有显著差异*与车辆处理值有显著差异，第页< 0.05.

**图5。**
减少白细胞介素-1诱导的MSG损伤大鼠Fos表达。静脉注射IL-1诱导典型对照动物心室旁核Fos的稳健表达(一)，集中在内侧小细胞区(*mp（最大功率）*). 两只ARH损伤动物的切片(*B、 C类*)图中显示了这些动物Fos表达的减少，范围从明显的衰减(B类)几乎完全消除了响应(C类). 在受损动物中同样明显的是MSG治疗大鼠的第三脑室扩大。虚线勾勒出室旁核的大致边界。所有显微照片，60×。*下午，*后大细胞部分（室旁核）。

**图6。**
刀伤评估。*A、，*通过下丘脑的中矢状切面示意图，显示水平刀切的大致范围和位置(红色)设计用于切断垂直方向的ARH投影。这种横断预计会影响ARH向室旁核等与喂养相关的靶点的投射(*聚乙烯醇*)和下丘脑外侧区(*低氧阴离子交换树脂*).B、，Nissl染色切片，穿过一只被刀切割的动物的ARH区域。*黑色箭头*显示切口的位置和范围，位于ARH背侧，大致平分腹内侧核(*VMH公司*). 放大倍率，20×。*C、，*胶质纤维酸性蛋白的免疫荧光定位(*GFAP；顶部*)和α-MSH-IR(底部)显示病变部位有胶质瘢痕(顶部)近侧纤维中有大量免疫反应物质堆积(底部).虚线示意性地指示刀的位置。放大倍率，60倍。

**图7。**
刀切对IL-1诱导的食欲抑制的影响。刀切的平均值±SEM累积食物摄入量(*填充的正方形*)和控制(*开放式广场*)大鼠静脉注射IL-1后，表示为每只动物自身对载体注射反应的百分比。被ARH刀切割的动物(n个=9）与对照动物相比，注射后2小时的喂食抑制明显增强(n个= 6). 超过8小时后，他们的食物摄入得分与对照组没有显著差异*与控制值显著不同，第页< 0.05.

**图8。**
刀切动物的温度和活动测量。使用腹腔内植入的遥测仪监测核心体温(顶部)和总活动(底部)在伪装中(*开放式广场*)和刀切(*填充的正方形*)动物。*阴影区域*表示假手术和刀切动物的合并基线值的平均值±1 SD。两组在上午10:00注射IL-1后出现类似的发热反应(箭头). 两组在注射IL-1后表现出的轻度低活性的趋势在统计学上并不可靠*与基线值显著不同，第页< 0.01.

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1. Angelov DN、Walther M、Streppel M、Guntinas-Lichius O、van Dam A、Stennert E、Neiss WF。ED2-阳性血管周围吞噬细胞在大鼠面神经核延迟性神经元丢失期间产生白细胞介素-1β。1998年神经科学研究杂志；54:820–827.-公共医学
1. Baker RA，Herkenham M.投射到下丘脑室旁核的弓状核神经元：神经肽能特性和肾上腺切除对大鼠mRNA水平的影响。《计算机神经学杂志》。1995;358:518–530.-公共医学
1. Banks W，Kastin A.白细胞介素的血脑转运连接免疫系统和中枢神经系统。生命科学。1991;48:PL117–PL121。-公共医学
1. Bell ME、Bhatnagar S、Akana SF、Choi S、Dallman MF。弓状核/室旁核连接的中断改变了身体能量平衡和对急性应激的反应。神经科学杂志。2000;20:6707–6713.-项目管理咨询公司-公共医学

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