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.2002年5月3日;277(18):15225-8.
doi:10.1074/jbc。C200100200。 Epub 2002年3月15日。

与进行性外眼肌麻痹相关的DNA聚合酶γ活性位点突变导致DNA合成容易出错

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与进行性外眼肌麻痹相关的DNA聚合酶γ活性位点突变导致容易出错的DNA合成

米哈伊尔·波纳马列夫等。 生物化学杂志. .
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摘要

进行性外眼肌麻痹(PEO)是一种可遗传的线粒体疾病,其特征是线粒体DNA中多点突变和大量缺失的积累。最近研究表明,常染色体显性PEO与编码唯一线粒体DNA聚合酶DNAγ(pol-gamma)的人类基因中的杂合Y955C突变共同分离。由于Tyr-955是a族DNA聚合酶中对核苷酸识别至关重要的高度保守的残基,因此我们分析了Y955C突变对纯化的人类突变聚合酶及其辅助亚基复合物DNA合成动力学和保真度的影响。Y955C酶保持野生型催化速率(k(cat)),但与引入的三磷酸核苷(k(m))的表观结合亲和力下降了45倍。Y955C衍生物的碱基对替换准确度比野生型pol-gamma低2倍,尽管其具有内在核外裂解校对作用。Y955C替代的完全突变效应通过外切酶的基因失活显示出来,某些错配的错误率提高了10-100倍。观察到的Y955C polγ易出错的DNA合成与PEO患者mtDNA突变的积累一致。

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