Abnormal accumulation of hyaluronan matrix diminishes contact inhibition of cell growth and promotes cell migration

doi:10.1073/pnas.052026799

.2002年3月19日；99(6):3609-14.

doi:10.1073/pnas.052026799。 Epub 2002年3月12日。

透明质酸基质的异常堆积减少细胞生长的接触抑制并促进细胞迁移

板野直树¹, Atsumi富木子, Takahiro Sawai先生, 山田洋一, 宫崎骏, 武士森加, Michinari Hamaguchi先生, Koji Kimata公司

附属公司

PMID： 11891291
预防性维修识别码： PMC122571项目
内政部： 10.1073/pnas.052026799

透明质酸基质的异常堆积减少细胞生长的接触抑制并促进细胞迁移

直系伊塔诺等人。美国国家科学院程序. 2002.

.2002年3月19日；99(6):3609-14.

doi:10.1073/pnas.052026799。 Epub 2002年3月12日。

作者

直系伊塔诺¹, 藤本文彦, Takahiro Sawai先生, 山田洋一, 宫崎骏, 武士森加, Michinari Hamaguchi先生, Koji Kimata公司

附属

¹爱知医科大学分子医学研究所，日本爱知480-1195，Nagakute。itano@amugw.aichi-med-u.ac.jp

PMID： 11891291
预防性维修识别码： PMC122571项目
内政部： 10.1073/pnas.052026799

摘要

透明质酸生物合成和基质沉积增加与细胞增殖和迁移相关。我们在未转化的大鼠3Y1细胞中体外表达了透明质酸合成酶的三种亚型（HAS1、HAS2或HAS3），并观察到透明质酸基质的从头开始大规模形成，导致接触介导的细胞生长和迁移抑制部分丧失。所有三种HAS转染子在划痕试验中显示出增强的运动性，并且它们的融合细胞密度显著增加。在高密度培养中，HAS转染剂具有成纤维细胞形状，并明显形成重叠的细胞层。与HAS1或HAS3转染者相比，HAS2转染剂中的这种表型更为明显，并且微丝组织和细胞-细胞边界处的N-钙粘蛋白分布发生了显著变化。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3激酶）途径的抑制导致HAS2转染子的正常表型的重新获得，表明细胞内PI3激酶信号调节由大量透明质酸基质的形成诱导的接触抑制的减少。我们的观察表明，透明质酸及其基质可以调节细胞生长和迁移的接触抑制，并为不同HAS蛋白合成的透明质酸之间的功能差异提供了证据。

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数字

图1
HAS过度表达对汇合大鼠3Y1细胞的细胞密度和形态的影响。(A类)用对照载体或HAS表达载体转染大鼠3Y1成纤维细胞，建立克隆转染体（6）。通过微粒排斥试验检测HA涂层形成（箭头）。用每个HAS cDNA转染亲代细胞，并合并G418-耐药转染剂。将转染体以5×10的比例放置在10-cm的组织培养皿中⁵细胞/皿，培养14天。混合的HAS转染体显示出纺锤状形态和重叠的细胞层。(B类)对从表达FLAG标记HAS蛋白的转染体中分离的膜组分进行Western blotting分析。箭头表示FLAG标记的HAS1（68 kDa）、HAS2（60 kDa”）和HAS3蛋白质（60 kDa）的蛋白质带。(C)合流培养物的HA合成酶活性测定如*材料和方法*指数生长和融合培养物的条件培养基的HA含量通过竞争性ELISA样测定法测量，如*材料和方法*柱，三次测定的平均值；巴，标准偏差。

图2
融合HAS2转染剂的形态和细胞骨架改变。对照转染剂的融合培养(A类,C,E类，以及*G公司*)和HAS2转染剂(B类,D类,F类，以及*H（H）*)通过扫描电子显微镜进行分析(A类和B类)并用罗丹明-球蛋白染色(C和D类)，pan抗钙粘蛋白抗体(E类和F类)或生物素化HA结合蛋白（HABP；*G公司*和*H（H）*). 扫描电子显微镜显示HAS2转染体细胞边缘有许多丝状突起(B类). 合流的HAS2转染体将其肌动蛋白丝组织从皮质肌动蛋白纤维改变为肌动蛋白应激纤维(D类). 在HAS2转染体中，钙粘附素在细胞间界的分布发生了显著改变(F类). 棒材=5μm(A类和B类)和20微米(C–*H（H）*).

图3
接触的细胞周期进程通过HA过量产生抑制3Y1细胞。在与BrdUrd融合的细胞培养物脉冲后24小时，用流式细胞仪监测细胞周期。按照*材料和方法*所有HAS转染子都具有高比例的S期和G期细胞₂/M相，G中百分比低₀/G公司₁相，与对照细胞相比。

图4
PI3-激酶途径的抑制导致HAS2转染体正常表型的重新获得。HAS2稳定转染体与(B类,D类,F类,*H（H）*，以及J型)或不带(A类,C,E类,*G公司*，以及我)10μM的LY294002，一种PI3-激酶抑制剂，在细胞汇合后，在抑制剂存在下再培养5天。经抑制剂处理的HAS2转染体形态正常(B类). 肌动蛋白的罗丹明-球蛋白染色显示经抑制剂处理的HAS2转染体中细胞周肌动蛋白环再次出现(D类). HAS2转染体中N-cadherin和β-catenin的免疫荧光染色表明，PI3-激酶抑制导致N-钙粘蛋白和β-catanin在细胞边界积聚(F类和*H（H）*)而HAS2转染体即使在用LY294002治疗后仍保持HA基质(J型). Wortmannin（50μM）是一种有效的PI3-激酶抑制剂，对HAS2转染剂的表型变化也有类似的影响（数据未显示）。

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