Arteriolar and venular patterning in retinas of mice selectively expressing VEGF isoforms

doi:10.1172/JCI14362

.2002年2月；109(3):327-36.

doi:10.1172/JCI14362。

选择性表达VEGF亚型的小鼠视网膜中的小动脉和小静脉模式

附属公司

PMID： 11827992
预防性维修识别码：项目经理150858
内政部： 10.1172/JCI14362

选择性表达VEGF亚型的小鼠视网膜中的小动脉和小静脉模式

英格堡·斯塔曼斯等。临床研究杂志. 2002年2月.

.2002年2月；109(3):327-36.

doi:10.1172/JCI14362。

附属

¹比利时鲁汶天主教大学佛兰德斯大学间生物技术研究所转基因技术和基因治疗中心。

PMID： 11827992
预防性维修识别码：项目经理150858
内政部： 10.1172/JCI14362

摘要

交替转录小鼠VEGF基因以产生VEGF（120）、VEGF和VEGF亚型（188），这些亚型在结合硫酸乙酰肝素和神经磷脂-1以及刺激内皮细胞生长方面的潜力不同。在这里，在选择性表达单一亚型的小鼠中研究了它们在视网膜血管发育中的作用。VEGF（164/164）小鼠正常、健康，视网膜血管生成正常。相反，VEGF（120/120）小鼠在血管生长和模式方面表现出严重缺陷，而VEGF鼠（188/188）表现出正常的小静脉生长，但动脉发育受损。值得注意的是，血管内皮生长因子（164）的受体神经磷脂-1主要在视网膜小动脉中表达。这些发现揭示了各种VEGF亚型在视网膜血管模式和动脉发育中的不同作用。

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数字

图1
目标战略。修改*血管内皮生长因子*基因生成*血管内皮生长因子¹⁶⁴*目标载体。顶部：靶向载体pPNT。*血管内皮生长因子¹⁶⁴*和野生型*血管内皮生长因子*等位基因(*血管内皮生长因子^重量*). 中间：同源重组*血管内皮生长因子¹⁶⁴*等位基因(*血管内皮生长因子^164亿*). 底部：已修改*血管内皮生长因子¹⁶⁴*双翼lox P的Cre切除后的等位基因新磁带。

图2
视网膜血管发育*血管内皮生长因子^+/+*和*血管内皮生长因子^164/164*老鼠。(一)PECAM染色*血管内皮生长因子^+/+*第5页。毛细血管达到视网膜半径的三分之二到四分之三。小动脉柄（A）很薄，有一个无毛细血管区。静脉（V）较宽，缺乏无毛细血管区。La，小动脉长度；Lv，脉管长度；Lr，视网膜半径；Lva，血管床半径。(b条和**c（c）**)ephrin-B2（EB2）的原位杂交(b条)使用或(**c（c）**)无IV型胶原荧光免疫染色*血管内皮生长因子^+/+*视网膜处于P5（EB2/CollIV）。EB2的表达仅限于形态学上定义的小动脉（见上文），并延伸至动脉毛细血管（箭头所示）。(d日和电子)用LacZ（在PEC中，蓝色圆点）、凝集素（在EC中，红色）和抗SMA（在vSMC中，绿色）在*血管内皮生长因子^+/+*×PEC^LacZ公司P5视网膜（LacZ/Lec/SMA）。(d日)PEC已沿所有视网膜血管扩散，而(电子)只有小动脉SMA阳性。(**（f）**)的EM血管内皮生长因子^+/+P5处的毛细管，其看起来收缩。(克)PECAM染色*血管内皮生长因子^+/+*P9视网膜。(小时)SMA染色*血管内皮生长因子^+/+*在P14处仅限于小动脉及其侧分支。(我)*血管内皮生长因子^+/+*×PEC^LacZ公司4周时视网膜。舌骨动脉（HA）退化（HA残余，箭头所示）。(j个)凝集素（红色）和GFAP（在AC中，绿色）的双重染色（Lec/GFAP）。脉管系统前面的交流网络。(k个)PECAM染色*血管内皮生长因子^164/164*视网膜位于P5。血管发育正常。

图3
视网膜血管发育*血管内皮生长因子^188/188*老鼠。(一)P5处PECAM染色。毛细血管外生长与*血管内皮生长因子^+/+*视网膜，但没有形态学上明确的小动脉。(b条和**c（c）**)第5页的EB2/CollIV。P5无EB2表达。插入**c（c）**:*血管内皮生长因子^188/188*×电子束2^LacZ公司P6处的视网膜显示小ephrin-B2阳性血管（箭头所示）。(d日和电子)LacZ/Lec/SMA上*血管内皮生长因子^188/188*×PEC^LacZ公司视网膜位于P5，显示(b条)高PC密度(**c（c）**)但没有SMA免疫反应性。(**（f）**)P5的EM显示正常的毛细血管收缩。(克)P9处PECAM染色，视网膜中周毛细血管密度增加（箭头所示），部分切除玻璃样动脉。(小时)SMA免疫反应在小动脉中减弱，但在第14页的小静脉和毛细血管中呈阳性（箭头所示）。(我和j个)*血管内皮生长因子^188/188*×PEC^LacZ公司4周时视网膜。(我)玻璃样动脉持续存在和小动脉发育不足。(j个)玻璃体动脉剥离后的相同视网膜。玻璃体动脉的中央部分可以切除，但不能切除周围部分（箭头所示）。(k个)Lec/GFAP。AC在血管床前面组织成管状网络。

图4
视网膜血管发育*血管内皮生长因子^120/120*老鼠。(一)P5处PECAM染色。血管外生长明显受损。小动脉和小静脉在形态学上难以区分。(b条和**c（c）**)第5页的EB2/CollIV。EB2阳性和阴性血管簇交替出现。(d日和电子)LacZ/Lec/SMA开启*血管内皮生长因子^120/120*×PEC^LacZ公司视网膜位于P5。(d日)视盘附近稀疏的蓝色细胞。(电子)未检测到SMA免疫反应。(**（f）**)P5的EM显示毛细管松弛。(克)P9处PECAM染色，小动脉的损伤比小静脉的损伤更明显。(小时)动脉SMA染色较淡，而小静脉和毛细血管在P14处SMA呈强阳性。(我)*血管内皮生长因子^120/120*×接头1^LacZ公司P9处视网膜，玻璃体动脉持续扩张和迂曲。(j个)Lec/GFAP。AC组织形成网络存在于血管化区域，但在更外围的视网膜中迅速转变为原始的双极形状和平行组织（箭头所示）。(k个)P9未固定的全支架制剂，伴有视网膜出血（箭头）。

图5
血管内皮生长因子受体表达*血管内皮生长因子^+/+*视网膜。(一)NP-1在P5的全贴装原位杂交。在小动脉中表达显著，在小静脉中表达离散。(b条)P7视网膜切片的原位杂交提示内皮细胞和内皮细胞中NP-1的表达（箭头所示）。(**c（c）**和d日)高倍全山原位杂交(**c（c）**)NP-1和(d日)PDGF受体-β（PDGFRβ）表明PEC对PDGFRα呈阳性，提示PEC中NP-1表达（箭头所示）。(电子和j个)使用凝集素、抗SMA和抗VEGFR对*血管内皮生长因子^+/+*第9页的眼睛。凝集素（蓝色）、VEGFR（红色）和SMA（绿色）。(电子和**（f）**)NP-1在视网膜神经元（箭头）中可检测到，但其在血管中的表达超出了免疫染色的检测极限。(克和小时)VEGFR-1（R1）以vSMC和EC表示（箭头）。(我和j个)VEGFR-2（R2）表达仅在毛细血管和小静脉的内皮细胞（箭头）中检测到。

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