Protein folding mediated by solvation: water expulsion and formation of the hydrophobic core occur after the structural collapse

doi:10.1073/pnas.022387699

.2002年1月22日；99(2):685-90.

doi:10.1073/pnas.022387699。

溶剂化介导的蛋白质折叠：结构坍塌后发生排水和疏水核的形成

玛格丽特·S·张¹, 安吉尔·加西亚, 何塞·昂内奇（JoséN Onuchic）

附属公司

PMID： 11805324
预防性维修识别码：项目经理117366
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溶剂化介导的蛋白质折叠：结构坍塌后发生排水和疏水核的形成

玛格丽特·S·张等。美国国家科学院程序. 2002.

.2002年1月22日；99(2):685-90.

doi:10.1073/pnas.022387699。

作者

玛格丽特·S·张¹, 安琪尔·加西亚, 何塞·昂内奇（JoséN Onuchic）

附属

¹美国加州大学圣地亚哥分校物理系，邮编92093-0319。

PMID： 11805324
预防性维修识别码：项目经理117366
内政部： 10.1073/pnas.022387699

摘要

蛋白质折叠中天然结构的结构搜索和去溶剂化之间的相互作用已经用一个极小模型进行了探索。这些结果支持一种折叠机制，即蛋白质的大部分结构形成是在水从疏水核心排出之前实现的。这一观点将排水效应整合到蛋白质折叠的漏斗能量景观理论中。SH3蛋白与实验结果进行了比较。在折叠转变之后，发现了一种具有部分溶剂化疏水核的近天然中间体。这一转变之后是最后一步，协同将水分子从部分水合的蛋白质核心中挤出。

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图1
三次接触形成的现象学电势的示意图，其中包括脱溶的可能性。第页'和第页“分别标出残基-残基接触最小值和单水分子分离接触最小值。能量参数根据参考文献和改编，其中“−ɛ′/\603,1′-\603,3，\603'/\603；=1/3。脱溶屏障可以清楚地确定是否形成了天然接触。定义了三个区域：(我)当残留物之间的分离距离第页短于脱溶势垒的范围，则形成自然接触；(*ii（ii）*)当残留物通过单个水分子（3Å）距离与脱溶屏障分离时，形成“伪接触”（即第一水合壳）；(三)当残余物被多个水化壳分离时，不会形成接触。通过使用这个简单的规则，可以很容易地确定任何配置的固有程度。原生接触的归一化密度(问)和本地“伪联系人”（伪问)是表征天然度和脱溶度的合适参数。为了进行比较，图中显示了Lennard–Jones型电势（红色）。

图2
A类和B类显示作为折叠参数函数绘制的自由能图问和伪问在折叠温度下(T型_（f），其中k个_B类*T型_（f）*/ɛ=1.28）和0.88T型_（f）分别是。问和伪问是自然接触和伪自然接触的归一化密度（见图1）。自由能的测量单位为k个_B类T型(T型=*T型_（f）*在里面A类或0.88T型_（f）在里面B类)其中蓝色（红色）代表这些值的低（高）值。伪问范围大约在0到0.3之间。伪问似乎在以下时间急剧下降问≥0.8，表示该阶段系统排水。典型的折叠轨迹叠加在自由能源景观上T型= 0.88T型_（f）(D类). 此外，问，伪问(C类)和接触能量(E类)被绘制为积分时间步长的函数。使用图1所示的相同去溶剂化势，该轨迹由朗之万动力学模拟。折叠运行被记录了10次⁶之后的步骤问达到1。根据(E类)，折叠机制具有两个阶段的特征：在τ时，结构向接近自然系综的坍塌₁，然后在时间τ处从疏水核心排出水₂为了更好地理解动力学，显示了链的几个快照，其中蓝色球体用于识别伪接触（即单水分子分离残留物）。此外，我们将具有形成的天然接触的残基涂成红色，以指定蛋白质的折叠部分和未折叠部分为灰色。在这个轨迹中，（a）显示了一个展开的配置，其中只形成了短程本机触点。在这一早期步骤之后，出现了一个过渡，表明结构坍塌到接近自然的整体（b→c），其中问增加和伪问减少。（b）中所示的配置有31个伪触点。在排除了其中一些伪接触使用相同水分子的可能性后，23个“水”分子在此转变过程中被协同排出（排除体积原理用于确定伪接触是否可能使用相同的水分子）。值得注意的是，分叉匝（Dv）和远端环（Dt）之间的天然接触形成（由绿色圆圈表示）对这种结构坍塌至关重要。该区域与实验确定的高φ值区域重叠（46，47）。最后的转变涉及水从部分水合的疏水核（d→e）中排出的机制。这种转变涉及在两个夹心β-片之间形成长程三次接触。构型（d）在疏水核心和末端区域有20个伪接触。在排除了其中一些伪接触使用相同水分子的可能性后，17个“水”分子在最后的过渡过程中协同排出。构型（e）在末端区域只有少量残留的“水”分子。为了强调在最后过渡期间的这种集体排水行为插入在里面C类显示本机伪联系人的数量突然减少（N是本机联系人总数）。

图3
通过绘制比热随温度的变化曲线，比较了使用去溶剂化和Lennard–Jones势的模型折叠的协同性。两种模型在不同折叠温度下的焓变化是相同的。与Lennard–Jones模型相比，比热曲线更清晰意味着去溶剂化模型中折叠的协同性更强。值得注意的是，在低温下，脱溶模型中有一个宽而小的峰。这种低温特征对应于自然结构的微小波动（其中问≤0.93，伪问≤ 0.07). 低温下波动的起因是由于在末端区域、疏水核、几个发夹内或靠近末端的环中发现极少数零星形成的伪接触。在插入对于SH3结构，在低温下可能形成伪接触的前30%残基用紫色球体突出显示。相比之下，红色区域是蛋白质与富含脯氨酸肽的结合位点。绿色破碎圆圈标记实验确定的高φ值区域（45，46）。NMR实验（50，51）建议，除了末端和环区外，青色的β-片是解释近天然条件下随着温度温和升高的构象变化的区域。

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