Multiple immuno-regulatory defects in type-1 diabetes

doi:10.1172/JCI13605

.2002年1月；109(1):131-40.

doi:10.1172/JCI13605。

1型糖尿病的多重免疫调节缺陷

安杰利·库克雷加¹, 朱利亚成本, 约翰·马克, 张晨辉, 孙忠, 凯伦·林苏, Svetlana Ten公司, 莫琳·桑兹, 马克·埃克斯利, 布莱恩·威尔逊, 史蒂文·波塞利, 诺埃尔·麦克拉伦

附属公司

PMID： 11781358
预防性维修识别码：项目经理150819
内政部： 10.1172/JCI13605

1型糖尿病的多重免疫调节缺陷

安杰利·库克雷加等。临床研究杂志. 2002年1月.

.2002年1月；109(1):131-40.

doi:10.1172/JCI13605。

作者

附属

¹美国纽约州纽约市康奈尔大学威尔医学院儿科。

PMID： 11781358
预防性维修识别码：项目经理150819
内政部： 10.1172/JCI13605

摘要

人类和NOD小鼠对免疫介导糖尿病（IMD）的敏感性涉及其固有缺陷的T细胞免疫调节能力。我们跟踪了IMD患者的自然杀伤（NK）T细胞数量，方法是使用单克隆抗体对该细胞亚型T细胞受体中的特征连接进行流式细胞术，以及对相应转录物进行半定量RT-PCR。在临床发病前后，这些细胞在患者PBMC中的代表性降低。我们还报告了IMD患者中静止的CD4（+）CD25（+）T细胞数量较少，这是一种T细胞亚群，在3天的胸腺切除实验小鼠中显示出重要的免疫调节功能，可消除自身免疫。虽然有人认为Th1到Th2细胞因子的偏倚是这两个物种IMD发病机制的基础，但我们发现，在我们的患者中，通过醋酸佛波酯和离子霉素体外刺激其PBMC后，IFN-γ产生缺陷，并且V（alpha）24（+）NK T富集细胞中IFN-γ和IL-4缺陷。这些数据表明，多种免疫调节性T（Treg）细胞缺陷是导致人类IMD的胰岛细胞自身免疫的基础，这些损伤可能是广泛的T细胞缺陷的一部分。

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数字

图1
IMD患者的NK T细胞缺陷。(一)外周血中的NK T细胞通过三色流式细胞术检测，使用单克隆抗体对CD3和表达Vα24和Vβ11的受体进行鉴定。三阳性人群（CD3⁺Vα24⁺Vβ11⁺)两个新诊断的患者都有显著下降(*P（P）*<0.0001）和长期免疫介导的糖尿病患者(*P（P）*<0.007）。同样研究的12名患者的9名多自身抗体阳性亲属显著减少了三阳性细胞的数量(*P（P）*< 0.0001). 而2型糖尿病患者的血糖水平也低于对照组(*P（P）*<0.02），他们的缺陷不如IMD患者明显(*P（P）*< 0.04). 水平线表示平均值；n个是每组受试者的数量。(b条)比较了CD3、Vα24染色定义的NK T细胞和Vα24JαQ连接（6B11）mAb与CD3染色定义的N K T细胞⁺Vα24⁺Vα11⁺患者组和对照组的单克隆抗体。两组不同的单克隆抗体染色的NK T细胞数量没有发现差异。(**c（c）**)图中显示了使用Vα24和Vβ11单克隆抗体和Vα24以及具有代表性的正常对照组和新诊断的IMD患者的JαQ连接单克隆抗体（6B11）测量NK T细胞的点图。患者使用两组单克隆抗体减少了双染色细胞（右上象限）**P（P）*< 0.007, ***P（P）*< 0.04.

图2
PBMC和CD4^–CD8（CD8）^–采用Southern blot技术检测患者和正常对照组DN T细胞的Vα24JαQ表达。(一和**c（c）**)显示Vα24JαQ TCR转录本。(b条和d日)对于相同受试者的看家基因HPRT表达。(一)将IMD患者（1、2、4、5、6、9、10和11道）外周血中Vα24JαQ mRNA的表达与正常对照组（3和12道）进行比较。通道7和通道8分别比较了对照组和患者在DN人群中的TCR表达。13号车道为反向控制。(**c（c）**)本图部分比较了2型糖尿病患者（第1、2和3车道）和正常对照组（第4车道）典型Vα24JαQ转录物的表达。车道5为反向控制。箭头指示不变Vα24JαQ和HPRT带的位置。(**e（电子）**)显示了对照组、IMD患者和2型糖尿病患者中标准化为HPRT基因表达的Vα24JαQ TCR的相对表达强度。mRNA水平均通过RT-PCR测定，然后通过磷光成像定量放射性标记。如所示**e（电子）**是根据样本中HPRT基因表达量校准的Vα24JαQ的平均水平。条形图表示平均值加上1 SE。与正常对照组的显著差异为**P（P）*<0.05和***P（P）*< 0.01.

图3
CD4缺乏⁺CD25细胞⁺IMD患者的T细胞。在双色流式细胞术测定中，用CD4和CD25单克隆抗体对静止的PBMC进行染色，并通过流式细胞术进行分析。在新诊断的IMD和长期存在的1型糖尿病患者中，CD4免疫调节细胞的平均百分比⁺T细胞减少至2.6±0.23(*P（P）*<0.001）和3.7±0.69(*P（P）*<0.002），分别为6.9±0.4和6.3±0.48(*P（P）*=NS）分别用于正常对照组和2型糖尿病组。水平线代表该组的平均值。

图4
IMD患者在疾病不同阶段Th1细胞因子产生缺陷。用PMA+I刺激各组PBMC，分析细胞表面CD3、细胞内IFN-γ和IL-4细胞因子的表达。每个点代表一个主题。(一)该图描述了患者组中IFN-γ的产生情况。在新诊断的患者中，分泌IFN-γ的T细胞百分比显著降低(*P（P）*<0.001）和长期IMD患者(*P（P）*<0.03）。CD3细胞⁺T细胞进一步分化为CD4⁺(b条)和CD8⁺(**c（c）**)细胞因子产生的亚群。CD4细胞⁺两例新诊断患者的T细胞均显示IFN-γ生成显著降低(*P（P）*<0.003）和长期IMD患者(*P（P）*< 0.005). 七分之三的ICA⁺接受测试的亲属也减少了分泌IFN-γ的T细胞数量(*P（P）*<0.01），而其他四个均在正常范围内。(d日)与对照组相比，IMD患者组分泌IL-4的T细胞百分比没有降低。水平条代表该组的平均值。

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