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.2002年1月；109(1):121-30.
doi:10.1172/JCI14080。

PPARalpha过度表达诱导的心脏表型与糖尿病引起的心脏表型相似

布莱恩·芬克 1, 约翰·雷曼, 特蕾莎·C·利昂, 迈克尔·J·韦尔奇, 迈克尔·本内特, 阿提拉·科瓦茨, 韩仙林, 理查德·格罗斯, 雷·科扎克, 加里·德·洛帕舒克, 丹尼尔·普·凯利
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PPARalpha过度表达诱导的心脏表型与糖尿病引起的心脏表型相似

布莱恩·芬克等。 临床研究杂志. 2002年1月.

摘要

最近的证据已确定PPARalpha在心脏能量代谢的转录控制中的重要作用。为了研究PPARalpha在糖尿病心肌病代谢和功能紊乱发生中的作用，我们制作了心肌限制性PPARalphi过度表达（MHC-PPAR）小鼠并对其进行了表征。参与心脏脂肪酸摄取和氧化途径的PPARalpha靶基因在MHC-PPAR小鼠中的表达增加。令人惊讶的是，参与葡萄糖转运和利用的基因在MHC-PPAR心脏中的表达受到相互抑制。与基因表达谱一致，MHC-PPAR小鼠的心肌脂肪酸氧化速率增加，葡萄糖摄取和氧化降低，代谢表型与糖尿病心脏的代谢表型惊人相似。MHC-PPAR心脏表现出糖尿病心肌病的特征，包括心室肥厚、病理性肥厚生长的基因标记物激活以及收缩性心室功能障碍的转基因表达依赖性改变。这些结果表明：（a）PPARalpha是心肌脂肪酸摄取和利用的关键调节器，（b）心脏PPARalphi调节途径的激活导致葡萄糖摄取和利用途径的相互抑制，以及（c）糖尿病心脏典型的心肌能量代谢紊乱可能会变得不适应，导致心肌病。

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图1
图1
糖尿病小鼠心肌PPARα靶基因表达增加。(一)条形图表示用从小鼠心室分离的RNA对Northern blots进行的磷光成像仪分析确定的平均（±SEM）mRNA水平，显示为根据GAPDH信号强度校正的任意单位（AU），并归一化为车辆注射对照组的值（=1.0）*P（P）<0.05，与车辆注射小鼠相比(n个=每组4个）。Northern印迹研究的代表性放射自显影如右图所示。在注射生理盐水（溶媒）或单剂量STZ（180 mg/kg）6周后，每条通道含有从小鼠分离的15μg总RNA。将印迹依次与左图所示的放射性标记cDNA探针杂交。(b条)PPARα靶基因表达增加分贝/分贝糖尿病小鼠。条形表示mRNA水平，显示为针对GAPDH信号强度校正的任意单位（AU），并归一化为数据库/+同窝对照（=1.0）*P（P）<0.05与数据库/+窝友控制；n个=每组5人。右侧显示了具有代表性的放射自显影。每个通道包含15μg从10周龄杂合子对照组中分离的心室总RNA(数据库/+)或室友糖尿病(分贝/分贝)老鼠。
图2
图2
PPARα靶基因在以心脏限制性方式表达PPARα的转基因小鼠系（MHC-PPAR小鼠）心脏中的表达增加。(一)对来自四个独立MHC-PPAR系的6周龄小鼠心脏样本进行的Northern（顶部）和Western（中部）印迹研究的代表性放射自显影。在所示的暴露条件下，NTG样品中未检测到内源性PPARα。旗帜-使用针对PPARα（如图所示）或旗帜（未显示数据）。心脏特异性表达旗帜-通过对多个组织进行Northern blot分析，证实了PPARαmRNA（底部面板表示402-2线路）。H、 心脏；BAT，棕色脂肪组织；SM，骨骼肌；K、 肾脏；五十、 肝脏。(b条)在MHC-PPAR小鼠心脏中，PPARα靶基因的表达增加，并可被PPARα激活剂诱导。这些图表显示了使用从雄性和雌性NTG或MHC-PPAR同窝小鼠心室中分离的RNA对探针进行的Northern blot分析的结果，这些小鼠喂食对照周或含有Wy-14643（0.1%wt/wt）的7天疗程的周。条形图表示方法中所述量化的平均mRNA水平（任意单位，AU）(n个每组≥7只小鼠）。插图显示了Western blot分析的代表性放射自显影*P（P）与NTG同窝小鼠相比<0.05**P（P）与喂食对照周和NTG小鼠的MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。最右边：条形代表丙二酰辅酶A−抑制的CPT酶活性的平均值(n个=每组3个）。†P（P）与NTG同窝小鼠相比<0.05。
图3
图3
禁食MHC-PPAR小鼠的心肌脂质积聚。(一)在低（上面板）和高（下面板）放大24小时禁食后，描绘NTG和MHC-PPAR小鼠心室组织的组织学外观的显微照片。冷冻组织切片用油红O染色。红色液滴表示中性脂质染色。(b条)由MHC-PPAR或NTG小鼠制备的小鼠心室样品的脂质谱，这些小鼠可以随意进食或禁食24小时。使用ESIMS分离和分析脂质种类（见方法）。质量/电荷(米/z)814、840和864的比率表示含有脂肪酰基的TAG，其链长为16:0/16:0/16:0、16:0/16.0/18:1和16:0/18:2，如顶部所示。(c（c）)Northern印迹分析的代表性放射自显影图，使用二酰甘油酰基转移酶（DGAT）、甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）和嗜脂蛋白的cDNA探针，用从随意喂食或禁食24小时后的小鼠心室分离的总RNA进行。溴化乙锭染色的28S rRNA显示为装载的对照。
图4
图4
MHC-PPAR心脏葡萄糖利用途径相关基因的表达改变。这些图表代表了用从MHC-PPAR或同窝NTG小鼠心脏心室分离的总RNA进行Northern blot分析的结果。将这些印迹依次与GLUT4、GLUT1、PFK和丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的放射性标记cDNA探针杂交。条形图表示通过磷光成像仪分析测定的平均mRNA水平(n个每组≥7）校正为GAPDH信号，并归一化为用对照食物（=100或1.0）治疗的NTG小鼠的信号。每个图表的底部表示接受7天Wy-14643疗程的各组。上图：使用抗GLUT4或抗GLUT1抗体以及含有MHC-PPAR小鼠和NTG同窝小鼠心室总细胞膜富集部分的蛋白提取物进行Western blot分析的代表性放射自显影*P（P）与喂食对照食物的NTG窝鼠相比，<0.05**P（P）与喂食对照周和NTG小鼠的MHC-PPAR小鼠相比，<0.05。横线表示至少七只动物的平均值。
图5
图5
MHC-PPAR小鼠的心肌棕榈酸酯利用率增加，FDG减少。(一)顶部两个面板包含以下典型图像11C-棕榈酸酯和18禁食6小时后，通过microPET评估NTG和MHC-PPAR小鼠心肌对F-FDG的摄取。在大剂量注射11C-棕榈酸酯或18F-FDG进入颈静脉由色标（0−100）表示。箭头表示心脏区域。如上图所示，在注射了11C-棕榈酸酯，表明心肌对脂肪酸的摄取增强。相反，吸收18MHC-PPAR小鼠心脏中的F-FDG显著低于同窝NTG小鼠。图像下方的图表包含心脏场的时间活动曲线。(b条)MHC-PPAR小鼠心肌棕榈酸酯氧化增加，葡萄糖氧化减少。[9,10的氧化-三H] 棕榈酸酯和[U-14C] 在MHC-PPAR（线路402-2;n个=6）或NTG室友(n个=4）喂食对照食物的小鼠。条形代表平均（±SEM）氧化速率，表示为每分钟每克干质量氧化的基底纳米数*P（P）与同窝出生的NTG小鼠相比，<0.05。
图6
图6
诱导MHC-PPAR小鼠心脏肥厚生长基因调节程序和左心室功能障碍。(一)条形图表示平均双心室与体重（BV/BW）之比(n个每组≥20只）。所有小鼠的年龄都在2到4个月之间*P（P）与NTG同窝小鼠相比<0.05。(b条)使用从6周龄NTG或MHC-PPAR的心室中分离的总RNA进行Northern blot分析的代表性放射自显影术(404-3使用cDNA探针检测骨骼（Sk.）α-肌动蛋白、脑型钠尿肽（BNP）、心房钠尿因子（ANF）、磷蛋白（PLB）和肌浆/内质网钙的小鼠2+ATP酶2a（SERCA2a）。(c（c）)MHC-PPAR小鼠的心室功能障碍与转基因表达水平有关。2个月龄雌性小鼠NTG和四种不同转基因品系心室中段胸骨旁视图获得的具有代表性的左心室二维引导M型超声心动图图像。
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