PDK1 regulates growth through Akt and S6K in Drosophila

doi:10.1073/pnas.011318098

。2001年12月18日；98(26):15020-5.

doi:10.1073/pnas.011318098。

PDK1通过Akt和S6K调节果蝇的生长

F林特伦¹, H库存, G托马斯, E哈芬

附属公司

PMID： 11752451
预防性维修识别码： PMC64976型
内政部： 10.1073/pnas.011318098

PDK1通过Akt和S6K调节果蝇的生长

F林特伦等。美国国家科学院程序。 2001。

。2001年12月18日；98(26):15020-5.

doi:10.1073/pnas.011318098。

作者

F林特伦¹, H斯托克, G托马斯, E哈芬

附属

¹瑞士苏黎世大学动物研究所，苏黎世温特瑟勒大街190号，CH-8057。

PMID： 11752451
预防性维修识别码： PMC64976型
内政部： 10.1073/pnas.011318098

摘要

胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路通过激活p110磷脂酰肌醇3-激酶增加磷脂酰肌糖醇3,4,5-三磷酸的水平，促进无脊椎动物和脊椎动物的生长。该途径的两个关键效应器是磷脂依赖性蛋白激酶1（PDK1）和Akt/PKB。虽然秀丽隐杆线虫的遗传分析表明Akt是唯一相关的PDK1底物，但细胞培养研究表明PDK1具有其他靶点。在这里，我们表明，在果蝇中，dPDK1通过激活dAkt和S6激酶dS6K来控制细胞和生物体的生长。此外，dPDK1在基因上与dRSK相互作用，但不与dPKN相互作用，在体外编码PDK1的两种底物。因此，结果表明，dRSK需要dPDK1而不是dPKN激活，它通过两个主要效应分支dAkt和dS6K调节胰岛素介导的生长。

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数字

图1
Gain- and loss-of-function mutations in thedPDK1轨迹。(一)基因组结构*dPDK1*轨迹。由表达的显示了序列标签（EST）cDNA LD16509。方框代表外显子。深色方框表示ORF；阴影和灰色方框代表激酶和Pleckstrin-homology领域。EP插入*EP（3）0837*，*EP（3）3091*、和*EP（3）3644号*显示为三角形，以及转录自*无人机*-受控启动子已标记通过箭头。*EP（3）3644号*插入7081和*EP（3）0837*假定起始密码子上游3875 nt（大都会）。*EP（3）3091*在5′端上游插入710 bp外显子3。三种EMS诱导的功能丧失突变和激活突变A467V显示在外显子4上方。(b条)激酶域比对*果蝇属*，*C、。雅致*和人类PDK1。深色和灰色方框表示氨基酸的同一性和相似性。人体内氨基酸的变化*dPDK1*^3–5和*dPDK1*^A467伏突变体如上图所示dPDK1序列。请注意dPDK1^三（G352S）和dPDK1⁴（P441L）处于高位保守的氨基酸残基。

图2
同时过度表达dPDK1和dAktGMR公司-*镀锌4*增加眼睛和细胞大小。(一——d日)同步发育中三龄眼dPDK1和dAkt的过度表达影像盘导致大眼睛的形成。正在扫描以下基因型成人眼睛的电子显微照片：(一)*俄勒冈州R*，野生型；(b条)声母;*GMR公司*-*镀锌4*/+;*EP（3）0837*/+; (*c（c）*)声母;*GMR公司*-*Gal4无人机*-马克/+;*TM2公司*/+; (d日)声母;*GMR公司*-*Gal4无人机*-*dAkt公司*/+;*TM2公司*/*EP（3）0837*虽然dPDK1或dAkt的过度表达仅导致轻微的，但在dPDK1患者的眼睛尺寸显著增加(b条和*c（c）*)dPDK1和dAkt的同时表达导致眼睛尺寸的大幅增加(d日). 位于的面积每种基因型的3～6只眼中至少有29只小眼畸形。因为基因型小眼的大小声母;*通用磁共振*-*Gal4无人机*-马克/+;*TM2公司*/+和声母;*GMR公司*-*Gal4无人机*-马克/+;*TM2公司*/*EP（3）0837*是变量，只有计算中包括了30%最大小腹的数值。我们使用了以下基因型的苍蝇，声母;*GMR-镀锌4*/*UAS-lacZ公司*，作为控件。这个这些值的平均值为（标准化为100±SD的值）：100±3（对照）；113 ± 3 (b条); 108 ±6 (*c（c）*); 131 ± 10 (d日).(*e（电子）*——克)dPDK1和dAkt协同作用以细胞自主的方式增加细胞大小。切向截面通过含有dPDK1和/或dAkt过度表达：(*e（电子）*)*声母小时*-*Flp公司*/声母;*GMR公司*>*FRT带*⁺停止*FRT公司*>*镀锌4*;*EP（3）0837*/+;(如果)*声母小时*-*Flp公司*/声母;*GMR>FRTw个*⁺停止*FRT公司*>*镀锌4*/*无人机*-马克;(克)*y w hs（y w hs）*-*Flp公司*/*年w个*;*GMR公司*>*FRT带*⁺停止*FRT公司*>*镀锌4*/*无人机*-马克;*EP（3）0837*/+. 无性系以缺乏红色为标志颜料。过度表达dPDK1未观察到细胞大小增加或单独使用dAkt(*e（电子）*和如果)，但是同时过度表达dPDK1和dAkt会略微增加细胞尺寸(克). 为了量化，R6的面积过表达dPDK1克隆中15个光感受器的杆状体和/或dAkt（白色箭头）与相应的同一节中姊妹对照克隆的值（黄色箭头）：姐妹的数值标准化为100±SD对照克隆并与过表达克隆中的值进行比较：100±6对110±7(*e（电子）*); 100±7 vs。113 ± 7 (如果); 100±6对155±10 (克). 在无性系的边缘，小蜂组成野生型细胞和过度表达dPDK1和/或dAkt的细胞可见，表明克是细胞自主的。（巴=100μm）

图3
dPDK1功能丧失表型。(一)车身尺寸异等位基因突变苍蝇的减少。男性(赖特)和女性(左侧)的显示了以下基因型：声母;*dPDK1*⁵/+ (顶部);声母;*dPDK1*⁴/*dPDK1*⁵(底部). (b条)切向截面通过包含*dPDK1*^5/5克隆。在克隆中，所有感光细胞的大小都比带有野生型感光细胞。在克隆的边界，由表型野生型和突变细胞组成的小蜂（箭头）可见，表示dPDK1控制单元大小自主地。基因型如下：*声母依*-*Flp公司*/声母;*dPDK1*⁵ *FRT80B型*/*FRT80B型。*(*c（c）*)从眼影像盘结果中选择性去除dPDK1功能头部和眼睛尺寸减小。*声母依*-*Flp公司*/声母;*dPDK1*⁵ *FRT80B型*/*M（3）67美分*⁴ *FRT80B型*(左侧);*俄勒冈州R*，野生型(赖特). (d日)量化身体和器官大小*dPDK1型*异等位基因突变雄性苍蝇与杂合子和获救苍蝇进行比较，后者过度表达a野生型*dPDK1*无处不在控制下的cDNA臂-*镀锌4*驱动程序。的值*年w个*;*dPDK1*⁵/+ (+/−),声母;*dPDK1*⁴/*dPDK1*⁵（−/−），以及声母;臂-*镀锌4*/*无人机*-*dPDK1*;*dPDK1*⁴/*dPDK1*⁵显示苍蝇（resc.）。数值为平均值±SD。

图4
dPDK1功能丧失突变抑制*数字输入*和*dPTEN公司*突变表型。(一和b条)过度表达*无人机*-*数字输入*使用*GMR公司*-*镀锌4*驱动程序被抑制通过删除的一个副本*dPDK1型*，眼睛大小为在中几乎完全恢复为野生类型大小*dPDK1*^1/4异等位突变体背景，尽管眼睛粗糙度增加。原因是后面的观察结果尚不清楚。(一)声母;*GMR公司*-*Gal4无人机*-*数字输入*/+;*dPDK1*⁵/+ (左侧);声母;*GMR公司*-*镀锌4无人机*-*数字输入*/+;*MKRS公司*/+(赖特); (b条)声母;*GMR公司*-*Gal4无人机*-*数字输入*/+;*dPDK1*¹/*dPDK1*⁴(左侧);声母;*GMR公司*-*Gal4无人机*-*数字输入*/+;*dPDK1*⁴/+ (赖特).(*c（c）*)基因突变导致的致命性*dPTEN公司*在一个*dPDK1*异等位基因的突变背景：一些*dPTEN公司*，*dPDK1型*双突变苍蝇可以存活到成年，尽管它们表现出突变表现型，如腹部尺寸不重要的缩小和变形腿结构。在部分功能丧失突变*数据任务大纲*（S.奥尔德姆和E.H.，未发表的作品）。以下基因型的苍蝇展示：*声母dPTEN公司*^dj189型/*dPTEN公司*⁴⁹⁴;*dPDK1*⁴/*dPDK1*⁵(上部),*俄勒冈州R，*野生型(下部).

图5
dPDK1与AGC激酶dAkt、dS6K和dRSK的遗传相互作用。(一——*c（c）*)中的突变*dPDK1*抑制*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dS6K系列*bent-wing表型。(一)声母;*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dS6K系列*/+;*MKRS公司*/+;(b条)声母;*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dS6K系列*/+;*dPDK1*⁵/+; (*c（c）*)声母;*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dS6K系列*/+;*dPDK1型*⁴/*dPDK1型*⁵。(d日——如果)中的空突变*dS6K系列*和马克主要压制*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dPDK1*^A467伏弯翼表型。(d日)声母;*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dPDK1*^A467伏/+;(*e（电子）*)声母;*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dPDK1*^A467伏/+;*dS6K系列*^l-1号机组/+;(如果)声母;*应用程序*-*镀锌4无人机*-*dPDK1*^A467伏/+;马克¹/+. (克)中的突变*dPDK1*抑制粗糙眼表型由过表达*无人机*-*德国皇家科学院*在下面*GMR公司*-*镀锌4*控件。*年w个*;*GMR公司*-*镀锌4无人机*-*德国皇家科学院*/+;*dPDK1*⁵/+ (左侧);声母;*通用磁共振*-*镓4无人机*-*德国皇家科学院*/+;*dPDK1*⁴/*dPDK1*⁵(赖特).

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