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.2001年12月17日；20(24):7168-73.
doi:10.1093/emboj/20.24.7168。

糖皮质激素受体缺乏DNA结合时炎症反应的抑制

H M Reichardt先生1, J P Tuckermann（J P塔克曼）, Möttlicher先生, M Vujic公司, F Weih公司, P天使, P Herrlich先生, G Schütz公司
附属公司

糖皮质激素受体缺乏DNA结合时炎症反应的抑制

H M Reichardt先生等。 欧洲工商管理硕士J. .

摘要

糖皮质激素受体（GR）既是携带GR反应元件（GRE）的基因上的转录因子，又是其他转录因子的调节剂。我们使用GR基因突变的小鼠（不能激活GRE启动子）来研究糖皮质激素（GC）的重要抗炎和免疫抑制功能是否可以在该体内动物模型中建立。我们发现，大多数作用确实是在GR缺乏DNA结合能力的情况下发挥的：抑制局部刺激皮肤的炎症反应和对脂多糖的全身反应。GC抑制体内和分离的初级巨噬细胞、胸腺细胞和CD4（+）脾细胞中多种细胞因子的表达和释放。由NF-kappa B独家控制的转基因报告基因也被抑制，这表明蛋白质与其他转录因子（如NF-kapba B）的相互作用是GR抗炎活性的基础。迄今为止检测到的唯一免疫抑制缺陷与胸腺细胞和T淋巴细胞的诱导凋亡有关。

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数字

无
图1。GC能有效抑制GR局部和全身炎症反应昏暗的老鼠。 (A类)野生型（GR）背部皮肤真皮下脂肪组织苏木精-伊红染色切片+/+)和GR昏暗的小鼠用载体丙酮（con）、10 nmol PMA（P）或PMA加50µg地塞米松（P+D）治疗6小时。比例尺：100µm。 (B类)将载体丙酮（con）、1 nmol PMA（P）或PMA加5µg地塞米松（P/D）外用于小鼠耳朵，6小时后测量肿胀度。 (C类)用ELISA法测定按（A）所述处理的小鼠血清中的IL-6水平。 (D类和E类)野生型（GR+/+)或GR昏暗的每只小鼠注射100微克LPS，并在指定的时间点处死小鼠。采用ELISA（D）测定血清TNF-α水平，RIA（E）测定血清皮质酮水平。
无
图2。GC抑制腹腔巨噬细胞中的细胞因子基因不需要GR的DNA结合功能(A类)通过RNase保护试验测定两种野生型（GR）腹腔巨噬细胞中TNF-α和IL-6 mRNA的水平+/+)或GR昏暗的小鼠在以下条件下培养：模拟处理（con），用100 ng/ml的LPS处理2小时（LPS），在10–6地塞米松（L+D）。在LPS前1小时添加地塞米松。CytOx（细胞色素氧化酶）的mRNA水平用于归一化。 (B类和C类)定量评估（A）中的数据。LPS诱导后的水平为100%。IL-1βmRNA水平(D类)和环氧合酶-2（Cox-2）(E类)用HPRT定量PCR进行归一化。
无
图3。T淋巴细胞中GC抑制细胞因子基因不需要GR的DNA结合功能。野生型（GR）的初级胸腺细胞+/+)或GR昏暗的基因型在无（con）或有10个–6M地塞米松和10µg/ml PMA/0.5µg/ml离子霉素（P/I）6小时。 (A类和C类)通过核糖核酸酶保护分析测定IL-2和IFN-γmRNA水平，并将其归一化为TATA盒结合蛋白（TBP）。 (B类和D类)（A）和（C）中所示数据的定量评估。P/I诱导后的水平为100%。 (E类)原发性CD4的IL-2分析+通过RNase保护脾细胞，使用CytOX RNA进行正常化。细胞在αCD3涂层培养皿上培养，不存在或存在10–6M地塞米松4小时。
无
图4。抑制MEFs和CD4中NF-κB活性不需要诱导IκBα表达+脾细胞。 (A类)希腊+/+和GR昏暗的MEF用10–7M地塞米松2小时，然后用50 ng/ml TNF-α治疗。免疫印迹法测定IκBα蛋白含量。 (B类)CD4细胞+NF-κB转基因报告小鼠脾细胞表达野生型（GR+/+)或DNA结合缺陷GR（GR昏暗的)在不存在或存在10个αCD3涂层培养皿中培养–6M地塞米松4小时。报告基因（B）的表达通过RNase保护分析确定，并归一化为CytOX。相对IκBαmRNA水平(C类)通过northern blot分析和IκBα蛋白测定(D类)western blot检测。
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工具书类

    1. Auphan N.、DiDonato，J.A.、Rosette，C.、Helmberg，A.和Karin，M.（1995）糖皮质激素的免疫抑制：通过诱导IκB合成抑制NF-κB活性。科学，270286-290。-公共医学
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