Conservation of methylation reprogramming in mammalian development: aberrant reprogramming in cloned embryos

doi:10.1073/pnas.241522698

.2001年11月20日；98(24):13734-8.

doi:10.1073/pnas.241522698。

哺乳动物发育中甲基化重编程的保护：克隆胚胎中的异常重编程

W院长¹, F桑托斯, M斯托伊科维奇, V Zakhartchenko先生, J沃尔特, E狼, W Reik公司

附属公司

采购管理信息： 11717434
预防性维修识别码： PMC61110型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.241522698

哺乳动物发育中甲基化重编程的保守性：克隆胚胎中的异常重编程

W院长等。美国国家科学院程序. 2001.

.2001年11月20日；98(24):13734-8.

doi:10.1073/pnas.241522698。

作者

W院长¹, F桑托斯, M斯托伊科维奇, V Zakhartchenko先生, J沃尔特, E狼, W Reik公司

附属

¹英国剑桥CB2 4AT Babraham研究所发育遗传学和印记实验室，发育遗传学项目。

采购管理信息： 11717434
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DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.241522698

摘要

小鼠胚胎在植入前发育早期通过去甲基化进行全基因组甲基化重编程，随后进行再甲基化。在这里，我们表明，全基因组重编程在一些哺乳动物物种中是保守的，并询问它是否也发生在使用高度甲基化的体细胞核克隆的胚胎中。正常的牛、大鼠和猪合子显示出去甲基化的父亲基因组，表明去甲基化活跃。在牛胚胎中，甲基化在卵裂到第八细胞阶段期间进一步降低，甲基化降低之后是16细胞阶段的从头甲基化。在克隆的单细胞胚胎中，甲基化降低与主动去甲基化一致，但随后没有发生进一步的去甲基化。相反，与分化细胞相似的甲基化模式的从头甲基化和核重组在许多克隆胚胎中发生得早。桑椹胚是克隆的，但不是正常的，在所有的卵裂球中都有高度甲基化的细胞核，类似于成纤维细胞供体细胞的细胞核。我们的研究表明，表观遗传重编程在大多数克隆胚胎中异常发生；不完全的重编程可能导致克隆效率低下。

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数字

图1
雄性原核的选择性去甲基化是保守的。使用5-甲基胞嘧啶抗体（红色）的间接免疫荧光显示，雄性原核在受精后立即选择性去甲基化，而雌性原核在小鼠中保持甲基化(一和b条)，老鼠(*c（c）*和d日)，清管器(*e（电子）*和*（f）*)和奶牛(克和小时). DNA染色为蓝色。两个原核中较大的是雄性，但奶牛除外，因为它们的大小相同。在所有病例中，在DNA复制之前收集并固定胚胎。（比例尺，20μm）

图2
去甲基化和再甲基化在植入前发育期间保持不变。(A类)普通鼠标(一–*（f）*)和牛(克–我)胚胎从受精卵到胚泡阶段进行5-甲基胞嘧啶（红色）染色。在鼠标中(一–*（f）*)，男性原核有一个甲基化的初始缺失[(插入)DNA染色鉴定两个原核，绿色]。此后，剩余的信号下降以逐步的方式发生，直至桑椹胚期(*e（电子）*). ICM，而不是滋养层，经历了*从头开始*胚泡期甲基化(*（f）*). 牛合子也表现出一个原核的甲基化缺失(克)随后甲基化进一步逐步下降至八世纪阶段(小时–j个).从头开始16细胞期的甲基化导致高度和中度甲基化细胞核的异质性(k个)在囊胚期(我)ICM包含高度甲基化的细胞核和中度甲基化的滋养层细胞核。(B类)为了更好地确定甲基化细胞核的位置，将甲基化信号（红色）和DNA的合并图像（蓝色）叠加在甲基化信号上（粉红色）。这些图像的叠加清楚地表明，在小鼠体内，ICM已被重新甲基化，但在牛细胞核中，ICM和滋养层都被甲基化。

图3
克隆牛植入前胚胎的异常甲基化模式。(*Aa公司*–*阿富汗*)正常牛胚胎的抗-5-甲基胞嘧啶免疫荧光。(一)受精后12小时受精卵[(插入)DNA染色；n个=25，分析的胚胎数量]。(b条)双细胞胚胎染色强烈(n个> 10). (*c（c）*和d日)四细胞胚胎(n个> 15;*c（c）*)和八细胞胚胎(d日)显示染色减少(n个>10). (*e（电子）*)10到16个细胞的胚胎甲基化程度急剧增加(n个>10). (*（f）*)Morulae（>24个细胞）维持高强度信号(n个>10）。(克–我)克隆胚胎。(克)克隆的单细胞胚胎轻微染色(n个> 10). (插入)DNA染色。(*下Inset*)成纤维细胞供体细胞核。(小时)双细胞克隆胚胎(n个= 15). (我和j个)四分之一-(我)和八元(j个)克隆有两个胚胎群体，分别具有高染色和低染色(n个=7/14），每组。(k个)10到16个单元格(n个= 20). (我)桑椹期(n个> 10). （比例尺，50μm）(B类)正常和克隆牛胚胎中甲基化模式的组织。(一–*c（c）*)正常牛胚胎处于四到十六细胞阶段。(d日–*（f）*)克隆牛胚胎处于4至16细胞阶段。注意异质性*从头开始*正常16细胞胚胎的甲基化和精细颗粒染色(*c（c）*)和早熟的*从头开始*克隆的4至16细胞胚胎中甲基化和组织化为较少且更强烈的病灶(d日–*（f）*). (插图)合并甲基化染色（红色）和DNA染色（绿色）图像，黄色显示重叠模式。(克–我)正常和克隆桑椹胚以及成纤维细胞捐赠者的共焦投影。(克)正常桑椹胚染色不均匀。(插入)细胞核表示两种染色模式。(小时)克隆桑椹胚染色均匀。(我)胎儿成纤维细胞供体细胞的甲基化组织。（比例尺，20μm）所有插图均放大×3。

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