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.2001年11月5日；194(9):1361-73.
doi:10.1084/jem.194.9.1361。

HEV中炎症趋化因子的运输和表达：炎症组织中单核细胞向淋巴结募集的远程控制机制

R T Palframan公司 1, S Jung女士, G Cheng先生, W温宁格, Y Luo（Y罗）, M多夫, D R利特曼, B J罗林斯, H Zweerink公司, A腐烂, U H von Andrian先生
附属公司

HEV中炎症趋化因子的运输和表达：炎症组织中单核细胞向淋巴结募集的远程控制机制

R T Palframan公司等。 实验医学杂志. .

摘要

间质液体通过传入淋巴管不断排入淋巴结（LN）。该管道使单核细胞衍生的巨噬细胞和树突状细胞能够从外周组织获得淋巴结。我们发现，在皮肤炎症过程中，第二个募集途径被激活，通过高内皮微静脉（HEV）将大量血载单核细胞募集到LN。抑制单核细胞趋化蛋白（MCP）-1可以阻止炎症诱导的单核细胞归巢到LN。炎症皮肤中的MCP-1 mRNA表达上调100倍以上，与MCP-1蛋白水平平行，而在引流LNs中，MCP-1的mRNA诱导作用较弱，仅在MCP-1蛋白质显著升高后才出现。因此，引流淋巴结中的MCP-1主要来源于发炎的皮肤。在MCP-1（-/-）小鼠中，皮内注射的MCP-1在引流的LN中迅速积聚，从而增强单核细胞募集。活体内显微镜显示，皮肤衍生的MCP-1通过淋巴运输到HEV的腔表面，在那里触发整合素依赖性的滚动单核细胞阻滞。这些发现表明，炎症的外周组织在排出淋巴结时将其局部趋化因子特征投射到HEV，从而对血液中这些器官所在的白细胞群的组成进行“远程控制”。

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数字

图1。
图1。
在炎症皮肤中快速、持续地诱导MCP-1可在排出的PLN中沉淀单核细胞/巨噬细胞。（A） 野生型和MCP-1 PLN单核细胞/巨噬细胞募集的时间进程−/−小鼠。CD11b型+80层/四层+在同侧侧翼皮内注射CFA/KLH后的不同时间，对髂下PLN中的白细胞进行计数。显示了对侧、无炎症的下淋巴结中的单核细胞数量进行比较。† P（P）< 0.05;†† P（P）<0.01 vs.野生型炎症*P（P）<0.01 MCP-1−/−与野生型；# P（P）与MCP-1相比<0.05−/−发炎。n个=每组3-6只小鼠。（B） ELISA法测定CFA/KLH注射液皮肤部位裂解物（○）和引流髂下PLN（•）中MCP-1免疫反应的时间进程*P（P）< 0.05; **P（P）与非燃烧组织相比，<0.01。n个= 6. （C） 在CFA/KLH炎症的髂下PLN（•）和皮肤注射部位（○）中MCP-1 mRNA表达的时间进程。通过实时RT-PCR（TaqMan®)如材料和方法所述。请注意，在6小时（B和C的折线），引流PLN中的MCP-1蛋白水平显著高于基线水平，而mRNA水平则没有。n个=每组3-6只小鼠。符号和条表示平均值±SEM。
图2。
图2。
过继转移L-选择素的短期归巢+中央控制室2+单核细胞对炎症PLN的作用由MCP-1介导。（A） CX3CR1中PBMC的流式细胞术+/GFP公司单核巨噬细胞标记物F4/80或CD11b（Mac-1）染色的敲除小鼠显示两个GFP群体+基于GFP、L-选择素（CD62L）和CCR2差异表达的白细胞。F4/80+GFP公司−细胞的高散射性被鉴定为嗜酸性粒细胞（数据未显示）。（B） 归巢分析中白细胞群的流式细胞术分析。CX3CR1系列+/GFP公司在CFA/KLH注射诱导皮肤炎症后5-7天，将PBMC静脉注射到野生型受体。4小时后，GFP+将受体血液和炎症PLN中的供体人群与输入PBMC进行比较。避免计算污染GFP+NK细胞，所有样本均用抗NK1.1染色。点图中的数字表示GFP的百分比+GFP中的细胞基础教学法硕士和GFP高盖茨在一个有代表性的实验中（共6个）。（C） GFP公司基础教学法硕士单元格（白色条），但不是GFP高细胞（黑条）优先被招募到炎症的PLN中。数据表示为平均值±SEM，n个=每组6只小鼠**P（P）<0.01 vs.输入GFP的频率基础教学法硕士CX3CR1系列+/GFP公司输入中的PBMC。## P（P）<0.01 vs.GFP的输入频率高CX3CR1系列+/GFP公司PBMC。（D） 所有GFP的回零+和GFP基础教学法硕士CX3CR1系列+/GFP公司NK1.1标准−白细胞到发炎的髂下PLN（黑条）和对侧非发炎的PLN（白条）。炎症诱导的GFP归巢增加基础教学法硕士该亚群被抗MCP-1完全阻断。抗MCP-1治疗不影响GFP的归巢高细胞并没有改变CX3CR1+/GFP公司NK1.1标准−受体血液或脾脏中的细胞数（数据未显示）。数据表示为平均值±SEM，n个=每组5只小鼠*P（P）与对侧PLN相比，<0.05对照mAb发炎。# P（P）与对照单克隆抗体处理的炎症PLN相比，<0.05。
图3。
图3。
单核细胞通过HEV归宿于炎症的PLN。CX3CR1的采用转让+/GFP公司如图2所示，诱导皮肤炎症5天后，对野生型受体进行PBMC。1小时后取出引流PLN，并使用适当的过滤器制备用于检测GFP的共焦显微镜+单核细胞（绿色）和HEV，使用抗PNAd单克隆抗体MECA-79和Cy5标记的抗鼠IgM（红色）进行可视化。（A） 居家GFP的典型共焦显微照片+靠近MECA-79的单核细胞+混合动力汽车。（B） 归巢GFP的频率分布+相对于MECA-79的单核细胞+测定HEV和包膜下窦。数据表示为GFP百分比的平均值±SEM+每个类中的单元格。n个=来自两个独立实验的五个炎症PLN的90个随机切片。
图3。
图3。
单核细胞通过HEV归宿于炎症的PLN。CX3CR1的采用转让+/GFP公司如图2所示，诱导皮肤炎症5天后，对野生型受体进行PBMC。1小时后取出引流PLN，并使用适当的过滤器制备用于检测GFP的共焦显微镜+单核细胞（绿色）和HEV，使用抗PNAd单克隆抗体MECA-79和Cy5标记的抗鼠IgM（红色）进行可视化。（A） 居家GFP的典型共焦显微照片+靠近MECA-79的单核细胞+混合动力汽车。（B） 归巢GFP的频率分布+相对于MECA-79的单核细胞+确定了HEV和包膜下窦。数据表示为GFP百分比的平均值±SEM+每个类中的单元格。n个=来自两个独立实验的五个炎症PLN的90个随机切片。
图4。
图4。
经皮内注射后，MCP-1在HEV中积聚。（A） 在皮内注射125I-MCP-1。切片用抗PNAd单克隆抗体MECA-79（红色）和苏木精（蓝色）染色，并用于生成放射自显影，以定位放射性标记的趋化因子（可见为黑色颗粒）。（B和C）经皮注射hMCP-1约1小时后，麻醉小鼠体内引流PLN的活体内显微照片亚历山大（B）荧光MCP-1仅在HEV中观察到，但在小动脉中未观察到（艺术），而（C）血浆标记物FITC-右旋糖酐（150 kD）充满整个微血管。
图5。
图5。
重组MCP-1皮内注射−/−小鼠在排水PLN中增强单核细胞归巢。MCP-1型−/−如材料和方法中所述，将重组小鼠MCP-1（25μg）注射到两侧和右侧胸部皮肤炎症小鼠的左侧和其他部位，并在皮内注射载体（50μl PBS）。10分钟后，1.5×107CX3CR1系列+/GFP公司供体PBMC（含～106GFP公司+细胞）通过静脉注射。（A） FACS公司®图中显示了GFP的频率+NK1.1标准−接受血中90分钟后的单核细胞、PLN引流MCP-1-注射皮肤（髂下淋巴结+MCP-1）、对侧髂下LN（髂下淋巴结+运载体）和同一小鼠的炎症肱淋巴结。6 × 105事件在每个柱状图中绘制。（B） GFP公司基础教学法硕士，但不是GFP高CX3CR公司+/GFP公司细胞优先聚集在排出MCP-1注射部位的髂下淋巴结。显示了三个单独实验的平均值±SEM。（C） 皮内注射重组小鼠MCP-1或载体后90分钟左右髂下淋巴结和右肱淋巴结炎症中MCP-1蛋白的浓度。每条曲线反映了在同一只小鼠中测量的三个PLN中的MCP-1浓度。
图6。
图6。
MCP-1触发PLN HEV中滚动单核细胞的阻滞。用活体显微镜分析了髂下PLN静脉树中WEHI78/24细胞的粘附行为。实验在排出正常（白色条）或发炎皮肤（黑色条）的野生型小鼠和MCP-1的炎症PLN中进行−/−未经治疗（阴影条）或皮内注射MCP-1（交叉阴影条）的小鼠。滚动分数（通过与血管壁相互作用的给定小静脉的总细胞的百分比）和粘附分数（停滞≥30s的滚动细胞的百分比）显示在小静脉树的每个分支顺序中（a和C），并作为所有小静脉的平均值（B和D）。平均值±SEM；所分析的动物/小静脉总数如B和D所示。（E）WEHI78/24细胞对MCP-1的脱敏，但MIP-1α不能抑制炎症PLN HEV的停跳。将WEHI78/24细胞与MIP-1α（500 nM）或MCP-1（500 nM）孵育40 min。将脱敏的WEHI78/24细胞注入MCP-1−/−分别在7天和40分钟前皮内注射CFA/KLH和100 pmol MCP-1预处理的小鼠。显示了每组三只小鼠中21只HEV（13个IV级和8个V级）的平均滚动和粘附分数**P（P）< 0.01.
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中的注释

  • 单核细胞募集的新机制和途径。
    西澳大利亚州穆勒。 西澳大利亚州穆勒。 《实验医学杂志》，2001年11月5日；194（9）：F47-51。doi:10.1084/jem.194.9.f47。 《实验医学杂志》，2001年。 PMID：11696603 免费PMC文章。 审查。 没有可用的摘要。

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