Effects of matrix metalloproteinase-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia

doi:10.1523/JNEUROSCI.21-19-07724.2001

.2001年10月1日；21(19):7724-32.

doi:10.1523/JNEUROSCI.21-19-07724.2001。

基质金属蛋白酶-9基因敲除对脑缺血后血脑屏障和白质成分蛋白水解的影响

M朝日¹, X王, T Mori公司, T Sumii公司, J C Jung先生, M A莫斯科维茨, M E Fini公司, E H低

附属公司

PMID： 11567062
PMCID公司： PMC6762894型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.21-19-07724.2001

基质金属蛋白酶-9基因敲除对脑缺血后血脑屏障和白质成分蛋白水解的影响

M朝日等。神经科学. 2001.

.2001年10月1日；21(19):7724-32.

doi:10.1523/JNEUROSCI.21-19-07724.2001。

作者

M朝日¹, X王, T Mori公司, T Sumii公司, J C Jung先生, M A莫斯科维茨, M E Fini公司, E H低

附属

¹美国马萨诸塞州查尔斯敦哈佛医学院神经科学项目神经保护研究实验室，马萨诸塞总医院神经科和放射科。

PMID： 11567062
PMCID公司： PMC6762894型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.21-19-07724.2001

摘要

细胞外蛋白水解的有害过程可能有助于急性脑损伤后组织损伤的进展。我们最近发现，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）基因敲除小鼠对缺血性和创伤性脑损伤具有保护作用。在这项研究中，我们通过关注血脑屏障、基质和白质中的相关MMP-9底物来研究其相关机制。MMP-9敲除小鼠和野生型小鼠遭受短暂局灶性缺血。野生型脑缺血后MMP-9水平升高，主要表达于血管内皮。Western blots显示，缺血后血脑屏障相关蛋白和MMP-9底物带闭塞物-1降解，但在敲除小鼠中降低。另一种血脑屏障相关蛋白，闭塞素，没有检测到变化。相应地，与野生型相比，通过Evans Blue泄漏评估的血脑屏障破坏在MMP-9基因敲除小鼠中显著减弱。在白质中，与野生型相比，敲除小鼠的MMP-9底物髓磷脂碱性蛋白的缺血性降解显著降低，而其他非MMP底物的髓磷脂蛋白（蛋白脂质蛋白和DM20）没有降解。普遍存在的结构蛋白肌动蛋白或细胞外基质蛋白层粘连蛋白没有检测到变化。最后，与野生型相比，基因敲除小鼠24小时损伤体积显著减少。这些数据表明，短暂局灶性缺血后MMP-9基因敲除的保护作用可能是通过减少关键血脑屏障和白质成分的蛋白水解降解介导的。

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数字

**图1。**
乳胶-MMP-9敲除的炭黑灌注(*击倒对手*)，野生型(重量)和CD-1(光盘)大脑显示出类似的背血管分布和大脑前动脉和大脑中动脉的边界区。

**图2。**
A类MMP-9蛋白印迹显示短暂局灶性脑缺血后蛋白表达上调。MMP-9的表达主要局限于l05-kDa酶原。假手术大脑提取物(*S公司*)没有显示MMP-9上调。这个车道标记*24小时反向*和*24小时KO*分别代表24小时时来自MMP-9敲除小鼠对侧脑和缺血脑的样本。以小鼠MMP-9为标准。B类明胶酶谱显示短暂局灶性脑缺血后MMP-9上调。大多数情况下，检测到105kDa酶原，尽管这些酶原在97kDa时也显示出一些凝胶溶解活性，与裂解活化酶相对应。假手术大脑(*S公司*)没有显示MMP-9上调。这个车道标记*24小时反向*和*24小时KO*分别代表24小时时来自MMP-9敲除小鼠对侧脑和缺血脑的样本。微妙的胶溶活性也接近MMP-2的水平。以小鼠MMP-9和人MMP-2为标准。

**图3。**
抗MMP-9免疫组织化学。*A、 B类*，假手术后的大脑没有MMP-9的表达。*C–F*野生型小鼠脑短暂局灶性缺血后MMP-9染色增强。在缺血半球的皮质和纹状体区域均观察到弥漫性MMP-9免疫反应。免疫反应性MMP-9主要见于内皮细胞。此外，在缺血区的实质细胞中也检测到MMP-9的表达。*G、 H（H）*，敲除小鼠缺血脑内未观察到免疫反应细胞(*击倒对手*).一、 J型，阴性对照在没有初级抗体的情况下孵育，未显示染色。比例尺，50μm。

**图4。**
A类Western blot显示缺血发作后BBB-相关蛋白ZO-1的时间依赖性降解。密度分析表明，MMP-9敲除小鼠的ZO-1降解显著改善(*击倒对手*).n个=每个时间点5只动物*第页< 0.05.B类，Western blot显示另一个BBB相关蛋白，即闭塞素没有显著变化。n个=每个时间点5只动物。

**图5。**
A类，在野生型小鼠中显示埃文斯蓝渗漏的代表性大脑(重量)减少MMP-9敲除物的泄漏(*击倒对手*).B类Evans蓝的荧光定量显示，与野生型小鼠相比，敲除小鼠的BBB泄漏显著减少。n个=每组7人*第页< 0.05.

**图6。**
A类，MBP的蛋白质印迹检测到所有四种异构体（21.5、18.5、17和14kDa）。缺血后，降解带(度)出现在～10 kDa。B类定量密度分析显示，缺血24小时后，21.5、18.5和14kDa MBP条带与假对照组相比显著降解*第页< 0.05. 在MMP-9基因敲除小鼠中(*击倒对手*)缺血24小时后，18.5和14kDa MBP的带强度显著高于野生型小鼠；†第页< 0.05;n个=每个时间点5。C类，密度分析表明降解MBP(度)野生型小鼠缺血发作后随时间增加。MMP-9敲除小鼠中降解MBP的积累显著减少(*击倒对手*).n个=每个时间点5个*第页< 0.05.美国。，任意单位。

**图7。**
A类PLP和DM20的Western blot显示缺血后无明显降解。B类密度测定定量显示，在野生型或MMP-9基因敲除小鼠中有统计学意义的影响(*击倒对手*).n个=每个时间点5。

**图8。**
A类，在野生型或敲除MMP-9的小鼠中，细胞外基质成分层粘连蛋白的蛋白质印迹在缺血后没有显示出可检测的降解(*击倒对手*).n个=每个时间点5。B类在野生型或MMP-9基因敲除小鼠缺血后，普遍存在的细胞内蛋白肌动蛋白的Western blot显示未检测到降解。n个=每个时间点5。

**图9。**
20小时缺血损伤体积(A类)和区域(B类)显示基因敲除小鼠(*击倒对手*;n个=8）与野生型小鼠相比，显著减少了缺血性损伤(重量;n个= 7). *第页< 0.05.

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