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.2001年8月;62(2):212-20.
doi:10.1093/toxsci/62.212。

对乙酰氨基酚毒性期间血管和肝细胞过氧亚硝酸盐的形成:线粒体氧化应激的作用

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对乙酰氨基酚毒性期间血管和肝细胞过氧亚硝酸盐的形成:线粒体氧化应激的作用

T R骑士等人。 毒物科学. 2001年8月.

摘要

过氧亚硝酸盐可能参与对乙酰氨基酚引起的肝脏损伤。然而,目前尚不清楚过氧亚硝酸盐是否在肝细胞或血管中产生。为了解决这个问题,我们用300 mg/kg对乙酰氨基酚治疗C3Heb/FeJ小鼠,并评估硝基酪氨酸蛋白加合物作为过氧亚硝酸盐形成的指示剂。对乙酰氨基酚治疗后0.5到2小时,肝损伤前可见血管硝基酪氨酸染色。然而,对乙酰氨基酚后2至6小时,肝损伤与肝细胞硝基酪氨酸染色平行。作为对乙酰氨基酚后6 h测定的活性氧形成指标,谷胱甘肽二硫的线粒体含量从对照组的2.8+/-0.6%增加到23.5+/-5.1%。高剂量别嘌呤醇(100 mg/kg)可显著减弱对乙酰氨基酚蛋白加合物的形成,并防止对乙酰氨基苯酚后线粒体氧化应激和肝损伤。低剂量别嘌呤醇对抑制黄嘌呤氧化酶同样有效,但对硝基酪氨酸染色和对乙酰氨基酚蛋白加合物的形成没有保护作用。体外实验表明别嘌呤醇不是过氧亚硝酸盐的直接清除剂。我们的结论是,在对乙酰氨基酚治疗后的前2小时内,存在血管过氧亚硝酸盐的形成。另一方面,对乙酰氨基酚的反应性代谢产物与细胞内蛋白质结合,导致线粒体功能障碍和超氧化物形成。线粒体超氧化物与一氧化氮反应形成过氧亚硝酸盐,过氧亚硝酸盐负责细胞内蛋白质硝化。血管过氧亚硝酸盐与肝细胞过氧化亚硝酸盐形成和肝损伤的病理生理相关性尚待确定。

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