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.2001年7月1日;62(1):81-9.
doi:10.1016/s006-2952(01)00636-0。

人乳酸脱氢酶A4、B4和C4的选择性活性位点抑制剂

附属公司

人乳酸脱氢酶A4、B4和C4的选择性活性位点抑制剂

Y Yu(Y于)等人。 生物化学药理学. .

摘要

人乳酸脱氢酶(LDH-A4、-B4和-C4)高度同源,序列相似性为84-89%,氨基酸同源性为69-75%。活性位点残基特别保守。棉酚是棉籽中的天然产物,是NADH与LDH结合的非选择性竞争性抑制剂,LDH-A4、-B4和-C4的K(i)值分别为1.9、1.4和4.2μM。然而,取代的2,3-二羟基-1-萘甲酸家族中的棉酚衍生物和棉酚的结构类似物表现出明显更大的选择性,在许多情况下,效力更强。对于棉酚衍生物,选择性超过35倍。对于在4位和7位带有取代基的二羟基萘酸,观察到的选择性大于200倍。抑制作用始终与NADH结合竞争,解离常数低至30 nM。相比之下,一系列N-取代的肟酸,作为丙酮酸与LDH结合的竞争性抑制剂,表现出非常温和的选择性。这些结果表明,取代的二羟基萘甲酸是开发选择性LDH抑制剂的良好先导化合物。针对二核苷酸折叠的选择性LDH-C4抑制剂有望成为男性抗生育药物。选择性LDH-A4和-B4抑制剂可能有助于研究与缺血性事件相关的乳酸血症。更广泛地说,这些结果提出了针对脱氢酶/还原酶的二核苷酸结合位点的药物设计的普遍实用性问题。

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