Na+ - and Cl- -coupled active transport of nitric oxide synthase inhibitors via amino acid transport system B(0,+)

doi:10.1172/JCI12060

.2001年4月；107(8):1035-43.

doi:10.11172/JCI12060。

一氧化氮合酶抑制剂通过氨基酸转运系统B（0，+）的Na+和Cl-偶联活性转运

T哈塔纳卡¹, T Nakanishi公司, W Huang女士, F H莱巴赫, P D普拉萨德, V加纳帕西, 梅·加纳帕西

附属公司

PMID： 11306607
预防性维修识别码：项目经理199559
内政部： 10.1172/JCI12060

一氧化氮合酶抑制剂通过氨基酸转运系统B（0，+）的Na+和Cl-偶联活性转运

T哈塔纳卡等。临床研究杂志. 2001年4月.

.2001年4月；107(8):1035-43.

doi:10.1172/JCI12060。

作者

T哈塔纳卡¹, T Nakanishi公司, W黄, F H莱巴赫, P D普拉萨德, V加纳帕西, 梅·加纳帕西

附属

¹佐治亚医学院生物化学和分子生物学系，美国佐治亚州奥古斯塔30912。

PMID： 11306607
预防性维修识别码：项目经理199559
内政部： 10.1172/JCI12060

摘要

一氧化氮合酶（NOS）抑制剂在许多情况下具有治疗潜力，在这些情况下，NO过度生成起着关键作用。确定肠道中可调节NOS抑制剂摄取的转运系统对于评估这些潜在药物的口服生物利用度和治疗效果非常重要。在这里，我们从小鼠结肠克隆了Na+和Cl-偶联氨基酸转运系统B（0，+）（ATB（0、+）），并研究了其转运NOS抑制剂的能力。当在哺乳动物细胞中表达时，ATB（0，+）可以以Na+和Cl-偶联的方式运输多种两性离子和阳离子氨基酸。所测试的每种NOS抑制剂都与甘氨酸竞争通过该转运系统的摄取。此外，使用NOS抑制剂N（G）-硝基-L-精氨酸的氚化类似物，我们表明Na+和Cl-偶联转运通过ATB（0，+）发生。然后，我们研究了多种NOS抑制剂在非洲爪蟾卵母细胞中的转运，这些卵母细胞表达克隆的ATB（0，+），发现ATB（O，+）可以转运广泛的两性或阳离子NOS抑制剂。这些数据代表了肠道中NOS抑制剂的离子梯度驱动转运系统的首次鉴定。

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数字

图1
ATB的Northern印迹分析^0,+沿着小鼠肠道纵轴的信使核糖核酸。小肠被分成四个相等的节段，第一节代表小肠的最近端区域，第四节代表小肠最远端区域。在高严格条件下，用[³²P] 小鼠ATB特异的标记cDNA探针^0,+、小鼠PEPT1和小鼠β-肌动蛋白。

图2
小鼠ATB的功能特性^0,+在以甘氨酸为底物的哺乳动物细胞表达系统中。结果仅代表ATB^0,+-特定转运活性，通过从cDNA转染细胞的转运中减去载体转染细胞中的转运来计算。(一)ATB的离子依赖性^0,+-介导甘氨酸（60 nM）转运。(b条)ATB饱和动力学^0,+-介导的甘氨酸转运。(**c（c）**)纳⁺-ATB活化动力学^0,+-介导甘氨酸（60 nM）转运。(d日)氯离子^–-ATB活化动力学^0,+-介导甘氨酸（60 nM）转运。

图3
抑制ATB的剂量反应关系^0,+-NOS抑制剂在表达克隆小鼠ATB的HRPE细胞中特异性甘氨酸（10μM）转运^0,+.

图4
的特征L（左）-通过ATB传输NNA^0,+.克隆小鼠ATB^0,+在HRPE细胞中表达[^三小时]-L（左）-研究了NNA（10μM）。结果仅代表ATB^0,+-特定运输。(一)运输L（左）-载体转染细胞和ATB中的NNA^0,+cDNA转染细胞。(b条)抑制ATB^0,+-特定的L（左）-NNA通过氨基酸（5 mM）运输。(**c（c）**)饱和动力学L（左）-通过ATB传输NNA^0,+.

图5
诱导的内向电流的离子依赖性L（左）-精氨酸，L（左）-无，以及L（左）-MTC输入*拉埃维斯X.laevis*表达克隆小鼠ATB的卵母细胞^0,+卵母细胞在含有氯化钠、葡萄糖酸钠或NMDG氯化物的缓冲液中与1 mM底物融合。

图6
NOS抑制剂通过ATB转运的饱和动力学^0,+在里面*拉埃维斯X.laevis*卵母细胞表达系统。表达克隆小鼠ATB的卵母细胞^o、+随着L（左）-MTC，L（左）-无，以及L（左）-NIO和在电压灯条件下测量内向电流。上面板表示基板浓度和-50 mV内向电流之间的关系。下面板表示*K（K）*_0.5值和膜电位。

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