Heparin and cancer revisited: mechanistic connections involving platelets, P-selectin, carcinoma mucins, and tumor metastasis

doi:10.1073/pnas.061615598

.2001年3月13日；98(6):3352-7.

doi:10.1073/pnas.061615598。

肝素与癌症：血小板、P-选择素、癌粘蛋白和肿瘤转移的机制联系

L博尔西格¹, R Wong先生, J费拉米斯科, D R纳多, N M瓦基, 瓦尔基

附属公司

PMID： 11248082
预防性维修识别码： PMC30657型
内政部： 10.1073/pnas.061615598

肝素与癌症：血小板、P-选择素、癌粘蛋白和肿瘤转移的机制联系

L博尔西格等。美国国家科学院程序. 2001.

.2001年3月13日；98(6):3352-7.

doi:10.1073/pnas.061615598。

作者

L博尔西格¹, R Wong先生, J费拉米斯科, D R纳多, N M瓦基, 瓦尔基

附属

¹美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系糖生物学研究与培训中心和癌症中心，加利福尼亚州拉霍亚市，邮编92093-0687。

PMID： 11248082
预防性维修识别码： PMC30657型
内政部： 10.1073/pnas.061615598

摘要

独立研究表明，人类肿瘤唾液酸化岩藻糖基粘蛋白的表达预示着预后不良，因为肿瘤细胞的转移扩散增强，小鼠的肿瘤转移是通过与血小板形成肿瘤细胞复合物来促进的，P-选择素缺乏或肝素治疗可减轻转移。肝素的作用主要不是由于其抗凝作用。已经提出了其他解释，但尚未得到证实。在这里，我们汇集了所有这些未解释且看似不同的观察结果，表明肝素治疗通过抑制P-选择素介导的血小板与癌细胞表面粘蛋白配体的相互作用来减轻小鼠的肿瘤转移。肿瘤粘蛋白P-选择素配体的选择性去除、单次肝素剂量或P-选择素缺乏的背景都会在体外和体内减少肿瘤细胞与血小板的相互作用。尽管每一种操作都只在几个小时内减少了体内的相互作用，但都显著减少了肿瘤细胞的长期器官定植。使用容积再现软件进行的三维重建表明，每种情况都会干扰肿瘤细胞周围血小板“外衣”的形成，同时增加单核细胞（巨噬细胞前体）与恶性细胞的相互作用。最后，我们发现人类P-选择素对肝素的敏感性甚至高于小鼠P-选择蛋白，在临床可接受的浓度范围内具有显著抑制作用。我们建议重新审视肝素预防人类转移的治疗，牢记这些机制范例。

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图1
肝素和OSGPase治疗对P-选择素介导的影响肿瘤-血小板相互作用*在体外*.小鼠血小板从柠檬酸化血液中分离得到（44）和钙黄绿素AM标记。用PBS/2mM EDTA分离肿瘤细胞，在HBSS中洗涤（Sigma）和200000个细胞与标记的小鼠血小板混合在HBSS中(5 × 10⁷)有/无肝素（20单位/mlfinal）并孵育5分钟。通过流式分析肿瘤细胞用细胞术定量钙黄绿素标记血小板的粘附或未使用小鼠凝血酶进行预激活（标记为Thr，0.2流式细胞术分析前3min加入单位/ml）。肿瘤细胞还研究了在OSGPase去除或不去除粘蛋白的情况下（见*材料和方法*). 显示汇总数据关于肝素、OSGPase治疗或联合治疗的效果。P-选择素阴性血小板相互作用的明显减少凝血酶后实际上在阴性变化范围内重复多次的实验结果。

图2
肝素、OSGPase治疗和P-选择素缺乏对肿瘤细胞-血小板相互作用体内。老鼠是静脉注射钙黄绿素标记的LS180细胞（绿色荧光）并在不同的时间点被杀死。冻结段肺被生物素化抗CD41抗体染色血小板（用于红色荧光的Cy3链霉亲和素）如*材料和方法*.血小板与肿瘤的相关性通过使用常规方法评估切片，对细胞进行定量落射荧光显微镜（×40物镜，随机评估16个字段）(一)肿瘤-血小板复合物的时间依赖性P-selectin+/+和P-selectin−/−小鼠的形成。(B类)肝素对肿瘤-血小板复合物形成的影响在P-sel+/+小鼠中，静脉注射100单位肝素30LS180细胞前min。在每种情况下，条形图上方的数字表示每个高倍视野中看到的肿瘤细胞的平均数量。通过血浆抗Xa试验测定循环中的肝素（数据下图，由德国大学Dzung Le亲切表演加利福尼亚州，圣地亚哥）。(C类)示例来自典型肿瘤-血小板复合物的去卷积显微镜观察LS180注射30min后肺切片观察。OSG基础表示注射前用OSGPase处理过的肿瘤细胞。肝素指肿瘤细胞注射前30分钟注射肝素。

图3
肝素、OSGPase治疗和P-选择素缺乏对肿瘤转移的建立和生长。小鼠通过静脉注射注入3-4×10⁵肿瘤细胞并杀死6个几周后。对基因组DNA进行人类特异性Alu-PCR从解剖的肺中分离出来并进行密度测定。(一)注射100单位肝素30分钟将LS180细胞注射到P-选择素+/+或−/−小鼠之前。(B类)从T84肿瘤细胞中去除细胞表面粘蛋白通过OSGPase处理，将细胞注入P-选择素+/+小鼠之前是否注射过肝素（100单位）。有关详细信息，看见*材料和方法*.

图4
三维重建体内肿瘤细胞测定P-选择素缺乏对单核细胞影响的复合物与肿瘤细胞相关。(一)小鼠肺切片注射钙黄绿素AM标记的LS180细胞（绿色荧光）注射30分钟后获得，并用CD-41 Ab（蓝色）染色荧光）和Mac-1 Ab（红色荧光）单核细胞。图中显示了所见复合体的典型示例围绕肿瘤细胞（光学截面厚度4.5微米）。数据通过反褶积显微镜采集，并进行处理生成体积视图。（Bar=2μm）有关详细信息，请参阅*材料和方法*.“飞行”视图通过激活电影可以查看三维重建1-3演示*佩塞尔+/+*,*Psel−/−*,和*Psel+/+肝素*（发布为PNAS网站上的补充数据，网址：www.pnas.org).(B类)近似计数软件用于荧光定量。红色（Mac-1）的荧光信号阳性细胞）和蓝色（血小板）在100微米²中央肿瘤细胞周围区域（绿色）14个剖面，深度2μm。相对荧光指来自红色（单核细胞）或蓝色（血小板）的总像素信号相对于绿色通道（肿瘤）的通道。

图5
肝素对人和小鼠P-选择素相互作用的抑制肿瘤细胞。微量滴定板（Corning）涂有400 ng在4°C的温度下，在100μl 50溶液中过夜培养可溶性蛋白AmM碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液，pH 9.5。钢板被堵塞室温下，在HBSS（HBSS/BSA，Sigma）中加入1%BSA 30分钟（RT）。将人P-sel-Fc（hP-sel）或小鼠P-sel-Fc（mP-selHBSS/BSA中浓度为400 ng/孔的平板在RT培养3小时。用HBSS/BSA清洗两次平板。加入钙调素AM标记的肿瘤细胞LS180，或在浓度范围内缺乏肝素钠系列稀释液0.002单位/ml至20单位/ml，细胞孵育1小时在4°C时，在Orbital Rotor振动器（Bellco）上轻轻旋转Glass，Vineland，NJ），转速为70 rpm。使用HBSS/BSA清洗两次井HBSS一次。HBSS（85μl）、Triton X-100（15μl，5%）添加，并在Cytofluor II上旋转2分钟后读取荧光激发488nm，发射508nm。IC₅₀值hP-sel和mP-sel分别为0.2和2.5 USP单位/ml。

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