Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level: implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination

doi:10.1084/jem.193.4.427

。2001年2月19日；193(4):427-34.

doi:10.1084/jem.193.4.427。

在p55 TNF受体水平将促炎因子与肿瘤坏死因子（TNF）的免疫抑制特性解耦联：对自身免疫性脱髓鞘的发病机制和治疗的意义

G卡西奥提斯¹, G科利亚斯

附属公司

PMID： 11181695
预防性维修识别码：项目经理2195909
DOI（操作界面）： 10.1084/jem.193.4.427

在p55 TNF受体水平将促炎因子与肿瘤坏死因子（TNF）的免疫抑制特性解耦联：对自身免疫性脱髓鞘的发病机制和治疗的意义

G骨膜炎等。实验医学杂志。 2001。

。2001年2月19日；193(4):427-34.

doi:10.1084/jem.193.4.427。

作者

G骨膜炎¹, G科利亚斯

附属

¹希腊巴斯德研究所分子遗传学实验室，希腊雅典115-21。

PMID： 11181695
预防性维修识别码：项目经理2195909
DOI（操作界面）： 10.1084/jem.193.4.427

摘要

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的致残性炎性脱髓鞘疾病，被认为是由髓磷脂抗原的自我激活引起的。肿瘤坏死因子（TNF）和p55 TNF受体（TNFR）与MS发病机制密切相关。在本研究中，我们揭示了TNF在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中的双重作用，EAE是一种MS小鼠模型。除了其公认的促炎作用外，TNF还表现出强大的免疫抑制特性，为抗TNF治疗MS的免疫和疾病激活作用提供了一种可能的解释。我们发现，在TNF缺乏小鼠中，髓磷脂特异性T细胞反应性没有退化，活化/记忆性T细胞的扩张异常延长，导致EAE加剧。引人注目的是，TNF的免疫抑制和对EAE的保护不需要p55TNFR，而在疾病的急性期，相同的受体对于TNF的有害影响是必要的。因此，阻断p55 TNFR在自身免疫性脱髓鞘中的功能可能会抑制TNF的有害促炎活性，而不会损害其免疫抑制特性。

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数字

图1
B6129.TNF中T细胞对MBP的反应异常延长^−/−小鼠。从B6129分离的家鼠LN中检测T细胞启动^−/−和B6129（a）或B6129.TNF^−/−、B6129和B6129.p55^−/−小鼠（b）脚垫免疫CFA中30μg MBP后9天。在B6129的脾脏中测试MBP特异性“记忆”反应^−/−和B6129（a）或B6129.TNF^−/−、B6129和B6129.p55^−/−小鼠（b）用MBP进行尾基免疫后49和77天。每条曲线表示每个基因型的两只小鼠在每个时间点聚集在一起的刺激指数（抗原刺激培养物的cpm/单独培养基的cpm）。显示了一组具有代表性的实验（共进行了三个实验）。

图2
B6129.p55中MBP-特异性T细胞应答终止的差异机制^−/−和B6129.p55p75^−/−与B6129.TNF^−/−小鼠。在CFA中用MBP尾座免疫小鼠，11–15周后，在IFA中MBP二次脚垫免疫5d后分离的腘LN中检测MBP特异性T细胞反应。每条曲线表示每个基因型的两只小鼠的刺激指数。显示了两个进行的一个代表性实验。

图3
MBP免疫的B6129.TNF中炎症和脱髓鞘的组织学证据^−/−小鼠。B6129.TNF^−/用CFA中的MBP免疫−（a和b）和B6129小鼠（c和d），9-15周后收集组织。分别用核固红和勒克索固蓝染色观察炎症和脱髓鞘。顶部面板中的箭头表示炎症；底部面板中的箭头表示额外的脱髓鞘；显微照片中的数字表示原始放大倍数。

图4
B6.TNF公司^−/−和B6129.p55p75^−/−小鼠在接种MOGp35-55后，出现晚期慢性EAE。用MOGp35-55免疫小鼠，在每只小鼠含1 mg H37Ra的CFA中诱导EAE。在免疫日和48小时后，（a）400 ng PTx（对于B6.TNF^−/−和C57BL/6小鼠）或（b）200 ng PTx（对于B6129.p55p75^−/−和B6129 F₂小鼠）联合腹腔注射。每条曲线代表各组的平均临床评分±标准差。请注意，第一阶段或急性阶段的间隔为隔天，而第二阶段或慢性阶段的间隔则为周。

图5
B6.TNF中增强的MOGp35-55特异性T细胞反应^−/−免疫后9-11周。在B6.TNF中诱导EAE^−/9-11周后，在总脾细胞中检测MOGp35-55免疫（a）或不联合PTx免疫（b）的−和C57BL/6小鼠以及T细胞对MOGp25-55的反应。每条曲线表示每个基因型的2-5只小鼠的刺激指数。显示了三个代表性实验中的一个。

图7
在B6.p55中建立对MOG诱导的EAE的抗性^−/−和C57BL/6小鼠，但不在B6.TNF中^−/−MOGp35-55免疫后。用MOGp35-55免疫小鼠，在每只小鼠含1 mg H37Ra的CFA中诱导EAE。在免疫当天和48小时后，小鼠腹腔注射200 ng PTx。50天后，使用相同的方案再次诱导EAE。每条曲线代表每组的平均临床得分±SD。

图6
CD44数量增加^你好CD45RB^洛CD4细胞⁺B6.TNF中的T细胞^−/−小鼠。在B6.TNF中诱导EAE^−/MOGp35-55免疫的−和C57BL/6小鼠，联合或不联合服用PTx，以及CD4和CD45RB表型⁺9–11周后，通过流式细胞术分析T细胞并与年龄匹配的未免疫小鼠进行比较。每个图描绘了四到五只小鼠的脾细胞总数中的CD4、CD44和CD45RB表型。区域下方的数字代表CD44的百分比^你好或CD45RB^洛CD4细胞⁺T细胞，以总CD4的百分比表示⁺T细胞。总CD4的百分比⁺不同组脾脏中的T细胞没有显著差异。

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