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.2000年11月1日;60(21):6039-44.

2'-脱氧-5-氮杂胞苷诱导hMLH1基因启动子去甲基化逆转人肿瘤异种移植的耐药性

附属公司
  • PMID: 11085525

2'-脱氧-5-氮杂胞苷诱导hMLH1基因启动子去甲基化逆转人肿瘤异种移植的耐药性

J A铅锤等人。 癌症研究. .

摘要

由于hMLH1基因启动子的高甲基化,DNA错配修复丢失在许多人类肿瘤中发生的频率很高。失配修复缺失(MMR)在许多临床重要抗癌药物耐药中的作用已被证明。我们研究了去甲基化剂2'-脱氧-5-氮杂胞苷(DAC)是否可以在体内用于敏化因基因启动子甲基化过度导致MLH1阴性的MMR-缺乏、耐药的卵巢(A2780/cp70)和结肠(SW48)肿瘤异种移植物。无毒剂量的去甲基化剂DAC治疗荷瘤小鼠可诱导MLH1表达。MLH1的再表达与hMLH1基因启动子甲基化降低有关。DAC单独治疗对肿瘤的生长速度没有影响。然而,DAC治疗使异种移植物对顺铂、卡铂、替莫唑胺和表阿霉素敏感。致敏性与通过3号染色体转移重新导入hMLH1基因获得的致敏性相当。与MMR丢失对体外紫杉醇敏感性没有影响一致,DAC治疗对异种移植的紫杉醇敏感度没有影响。DAC治疗不会使HCT116异种移植物致敏,HCT116因hMLH1突变而缺乏MMR。由于有关于MMR缺失在临床耐药中的作用的新数据,DAC可能在提高因hMLH1启动子甲基化导致肿瘤缺乏MLH1表达的患者的化疗疗效方面发挥作用。

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